基底膜型インテグリンを介するシグナル伝達における癌抑制因子PTEN役割

抑癌基因PTEN在基底膜整合素介导的信号转导中的作用

基本信息

批准号：
12780536
负责人：
顧建国
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞がインテグリンを介して細胞外マトリックス(ECM)に接着することによって、細胞の増殖、分化または生存に関わる様々シグナルを伝達することが知られている。正常上皮細胞の場合は、足場依存的に細胞増殖の性質を持つが、足場を確保できない細胞がアポトーシスを起こす。これまでにそれらの実験系にはインテグリンα5β1のリガンドであるファイブロネクチン(FN)またはインテグリンα6β1のリガンドであるラミニン-1などを含むマトリゲルが主に用いられてきた。しかし、生体内でのラミニン-1の発現は主に胎児組織に限定されており、成体組織の基底膜にはほとんど発現していない。インテグリンα3β1は上皮細胞に最も高発現するインテグリンであり、その主要リガンドであるラミニン-10/11(LN-10/11)は成体基底膜において最も広範囲に発現している。本研究は、基底膜の主要接着分子であるLN-10/11からα3β1を介して伝達されるシグナルが細胞増殖・生存にどのように関わるかを調べた。その結果、LN-10/11への接着はPI 3-kinase/Akt経路を強く活性化し、無血清培養条件下で誘導したアポトーシスを強く抑制した。一方、FNへの接着によるアポトーシスの回避は、PI 3-kinase/Akt経路よりもMEK/ERK MAPK経路の活性化に依存していた。さらに、LN-10/11やFNへの接着によるアポトーシスの回避は、それぞれ特異的阻害剤であるwortamaninやPD98059を培地に添加、またはdominant-negative AktやMEKを細胞に導入することによって特異的に抑制された。このようなECMに依存した生存シグナルは上皮細胞の生存・分化・癌化の過程に深く関与している可能性がある。

众所周知，细胞通过整合素粘附于细胞外基质（ECM）并传递与细胞增殖、分化和存活相关的各种信号。正常上皮细胞具有以锚定依赖性方式进行细胞增殖的特性，但不能确保锚定的细胞会发生凋亡。迄今为止，含有纤连蛋白（FN）（整合素α5β1的配体）或层粘连蛋白-1（整合素α6β1的配体）的基质胶主要用于这些实验系统。然而，laminin-1在体内的表达主要局限于胎儿组织，在成体组织的基底膜中几乎不表达。整合素α3β1是上皮细胞中表达最高的整合素，其主要配体层粘连蛋白-10/11（LN-10/11）在成人基底膜中表达最广泛。本研究调查了 LN-10/11（一种主要的基底膜粘附分子）通过 α3β1 传递的信号如何参与细胞增殖和存活。结果，粘附到LN-10/11强烈激活PI 3激酶/Akt途径并强烈抑制无血清培养条件下诱导的细胞凋亡。另一方面，通过粘附 FN 来逃避细胞凋亡更依赖于 MEK/ERK MAPK 途径的激活，而不是 PI 3-激酶/Akt 途径的激活。此外，通过向培养基中添加特异性抑制剂wotamanin和PD98059，或分别将显性失活的Akt和MEK引入抑制的细胞中，可以特异性地避免由于粘附LN-10/11和FN而导致的细胞凋亡。这种ECM依赖的生存信号可能深入参与上皮细胞的生存、分化和癌化过程。