インテグリン糖鎖の改変による癌転移・浸潤の制御とその分子メカニズムの解析

整合素糖链修饰控制癌症转移和侵袭及其分子机制分析

基本信息

批准号：
15025247
负责人：
顧建国
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

インテグリンを介した細胞と細胞外マトリックス(ECM)との相互作用は、発生時の形態形成や組織構築ばかりでなく、細胞の生存維持と増殖、分化の制御に深く関わっている。癌細胞では特定の糖鎖の構造をもった癌細胞は転移しやすいことが明らかになっているが、詳細な分子メカニズムに関してはほとんど不明である。その分子的基盤の解明は癌細胞の転移、浸潤の原因解明に不可欠である。最近癌抑制的に働くbisecting糖鎖を合成するkey酵素N-アセチルグルコサミン転移酵素III(GnT-III)を高発現させた癌細胞ではインテグリンalpha5beta1を介する接着性や浸潤能が著しく抑制され、また接着と伴うFAKリン酸化も抑制された。そのメカニズムとしてはbisecting糖鎖構造を持つインテグリンalpha5beta1がファイブロネクチンとの結合活性が低下することを証明した(Isaji, T.,et al.,J.Bio.chem.,in press,2004)。さらに申請者は、GnT-IIIを高発現した神経細胞PC12を用いてインテグリンの機能を調べたところ、糖鎖の改変によってインテグリンと増殖因子受容体間の相互作用が消失され、神経細胞様な樹状突起の形成が強く阻害されることを明かにした(Gu, J.,et al.,Glycobiology,14:177,2004)。現在、我々はGnT-III、GnT-Vのみならず(Nakahara, S.,et al.,Mol.Cancer The rap.2:1207,2003)、他の糖鎖遺伝子を駆使して(Noda, K.et al.,Cancer Res.63:6282,2003;Inamori, K.,J.Biol.Chem.278:43102 2003)、インテグリンの機能制御に重要な糖鎖上のモジュールを明らかにし、合成糖鎖を用いて機能制御が可能かどうかを検討する。このような改変されたインテグリンから伝達されるシグナルの実体の解明は、癌転移、浸潤の制御機構を解明し、それを人為的に制御する新しい方法論の開発に不可欠である。

整合素介导的细胞和细胞外基质（ECM）之间的相互作用不仅深入参与发育过程中的形态发生和组织构建，而且还参与细胞存活、增殖和分化调节的维持。研究表明，具有特定糖链结构的癌细胞更容易转移，但详细的分子机制尚不清楚。阐明其分子基础对于阐明癌细胞转移和侵袭的原因至关重要。最近，在高度表达关键酶N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III（GnT-III）的癌细胞中，该酶合成作为癌症抑制剂的平分糖链，整合素α5β1介导的粘附和侵袭能力显着受到抑制，粘附和侵袭能力显着降低。相关的 FAK 磷酸化也受到抑制。至于其机制，已证明具有平分糖链结构的整联蛋白α5β1与纤连蛋白的结合活性降低(Isaji，T.等人，J.Bio.chem.，出版中，2004)。此外，申请人利用高表达GnT-III的神经细胞PC12研究了整合素的功能，发现糖链的修饰消除了整合素与生长因子受体之间的相互作用，导致神经细胞样树的形成。据揭示，突出物的形成被强烈抑制(Gu, J., et al., Glycobiology, 14:177, 2004)。目前，我们不仅充分利用 GnT-III 和 GnT-V (Nakahara, S., et al., Mol. Cancer The rap. 2:1207, 2003)，而且还充分利用其他聚糖基因 (Noda, K.等人，Cancer Res.63：6282，2003；Inamori，K.，J.Biol.Chem.278：43102 (2003)，我们将阐明对于控制整合素功能很重要的糖链模块，并研究是否可以使用合成糖链来控制这些功能。阐明这种修饰的整合素传递的信号的实质对于阐明癌症转移和侵袭的控制机制以及开发人工控制它们的新方法至关重要。