敵対的生成ネットワークによる自在な発現特異性を有するプロモータ塩基配列の設計

使用生成对抗网络设计具有灵活表达特异性的启动子碱基序列

基本信息

批准号：
22K17992
负责人：
尾崎遼
金额：
$ 2.91万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17992/
关键词：
機械学習プロモーター配列深層生成モデル

项目摘要

ヒトの健常・疾患臓器の研究において特定の細胞型を可視化・分取・追跡・摂動・制御するために、分子・細胞生物学ツールを特異的に発現させるプロモーター配列が必要となる。従来、発現特異性を示す内在性遺伝子(マーカー遺伝子)のプロモーター配列(既存配列)を用いていたが、細胞分類の細分化が進み、単一のマーカー遺伝子が見つけるのが困難になっている。そこで本研究では、マーカー遺伝子に頼らずに、深層学習によって特異的発現プロモーター配列を人工的に設計する手法を開発する。さらに、開発した手法を複数のデータセットに適用し、細胞型特異的な人工プロモーター配列のデータベースを構築する。その中で2022年度は、敵対的生成ネットワークによって生成された塩基配列のうち、一定の範囲の発現特異性を有すると予測された配列を敵対的生成ネットワークの入力配列として戻す機構を備えたアーキテクチャを実装し、その効果を検証した。具体的には、まず、ヒトゲノムにおける特定の転写因子結合配列とバックグラウンド配列の判別器を畳み込みニューラルネットワークにて実装し、その上で敵対的生成ネットワークによって生成された塩基配列の転写因子結合を予測、予測結果に応じて生成配列の一部を敵対的生成ネットワークへの入力として戻すことで、所望の機能を持つと予測される配列を得ることができた。また、複数の種類の細胞型における発現量を予測する回帰器を畳み込みニューラルネットワークにて実装し、同様のアーキテクチャを構築することで、様々なパターンの発現特異性を持つ配列を生成できることをシミュレーションレベルで示すことができた。また、これらの成果を国内学会にて発表した。

在对健康和患病的人体器官的研究中，需要专门表达分子和细胞生物学工具的启动子序列可视化，分类，跟踪，扰动和控制特定的细胞类型。通常，已经使用了表现出表达特异性的内源基因（标记基因）的启动子序列（先前的序列），但是细胞分类在片段化中已经进展，因此很难找到一个单个标记基因。因此，在这项研究中，我们将开发一种通过深度学习来人为地设计特定表达启动子序列的方法，而无需依赖标记基因。另外，将开发的方法应用于多个数据集，以构建细胞类型特异性人工启动子序列的数据库。其中，在2022财年中，具有返回序列的机制的体系结构被预测在敌对生成网络生成的基本序列之间具有一定范围的表达特异性，作为敌对生成网络的输入序列，并验证了其效果。具体而言，首先，在卷积神经网络中实现了针对人类基因组中特定转录因子结合序列和背景序列的鉴别因子，然后预测了对对抗基因网络产生的基本序列的转录因子的结合，一部分生成序列的一部分返回了对对抗性基因网络的输入，以根据对对抗性基因网络进行预测结果，并获得了一种序列的结果。此外，可以在模拟级别上证明，通过实现一个回归器，该回归变量可以预测卷积神经网络中多种类型的单元格类型中的表达水平并构建相似的体系结构，可以生成具有各种表达特异性模式的序列。这些结果也在日本的日本学会中提出。