運動がもたらす細胞外マトリックスを介した脳内異常タンパク質の凝集・伝播抑制効果

运动引起的大脑中异常蛋白质通过细胞外基质的聚集和传播

基本信息

批准号：
22K17810
负责人：
山下由莉
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

神経変性疾患に対する運動効果が報告され、分子メカニズムの詳細解明やそれに基づく運動模倣薬の開発が注目されてきた。神経変性疾患における異常タンパク質の蓄積には細胞外マトリックス分子であるヘパラン硫酸プロテオグリカンが関与することが知られているが、申請者らはヘパラン硫酸プロテオグリカンが骨格筋におけるメカノレギュレーターとして機能している可能性を見出してきた。そこで本研究は、運動刺激が細胞外マトリックス分子を介してどのように異常タンパク質の凝集・伝播に働きかけているかを明らかにすることを目的とする。本年度は、骨格筋-脳連関を司る骨格筋由来の細胞外マトリックス分子の同定にむけ、C2C12細胞に電気刺激をかけた細胞運動モデルを用いてヘパラン硫酸プロテオグリカン関連遺伝子の発現量変化を確認した。結果、電気刺激施行時間により発現量が上昇する分子と低下する分子が見出された。これはメカニカルストレスの負荷程度に応じた骨格筋細胞における細胞外分子応答を反映している可能性があるが、C2C12細胞は培養・電気刺激時間により分化程度も変化することなどから分化程度や骨格筋損傷マーカーなどとの関連も注意する必要がある。また、以前の研究課題において、Treadmill単回運動後のマウス骨格筋で上昇することを確認しているヘパラン硫酸鎖修飾酵素の発現量に関しても、長時間電気刺激群で発現量が低下する傾向があったことから、運動強度やマウス骨格筋に含まれる骨格筋細胞以外の構成要素の影響もふくめ生体における運動効果を検証する必要があると考えられた。

运动对神经退行性疾病的影响已有报道，人们的注意力集中在阐明其分子机制的细节以及基于此开发模拟运动药物。我发现，硫酸乙酰肝素蛋白多糖是一种细胞外基质分子，与神经退行性疾病中异常蛋白质的积累有关。因此，本研究的目的是阐明运动刺激如何通过细胞外基质分子影响异常蛋白质的聚集和传播。今年，为了鉴定来自骨骼肌的控制骨骼肌-大脑连接的细胞外基质分子，我们使用电刺激C2C12细胞的细胞运动模型确认了硫酸乙酰肝素蛋白多糖相关基因的表达水平的变化。结果发现，根据电刺激的持续时间，一些分子表现出表达水平增加，而一些分子表现出表达水平下降。这可能反映了骨骼肌细胞的细胞外分子反应取决于机械应力负荷的程度，但C2C12细胞的分化程度也会根据培养和电刺激时间而变化，还需要注意与机械应力负荷的关系。肌肉损伤标记。此外，关于硫酸乙酰肝素链修饰酶的表达水平，在之前的研究项目中证实，在单次跑步机运动后小鼠骨骼肌中硫酸乙酰肝素链修饰酶的表达水平会增加，但在长期电刺激组中，表达水平趋于下降。因此，有必要研究体内运动的效果，包括运动强度和小鼠骨骼肌中除骨骼肌细胞以外的成分的影响。