低酸素応答システムを利用したリンパ節移植～新たなリンパ流誘導による浮腫治療

使用缺氧反应系统的淋巴结移植-通过新的淋巴流诱导治疗水肿

• 批准号: 22K16986
• 负责人: 草島 英梨香
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16986/
• 关键词: リンパ浮腫; 低酸素応答因子; HIF-1α; リンパ管新生; リンパ節移植術

続発性リンパ浮腫は進行するにつれて慢性化し、リンパ管は線維化が亢進し、やがて完全に閉塞する。慢性化したリンパ浮腫に対する外科的治療において、線維化の強い重症例では血管柄付きリンパ節移植術（Vascularized lymph node transfer; VLNT）が行われるが、下流のリンパ流が滞っている場合は治療効果が限定的となる。われわれはこれまで、リンパ節移植術とリンパ流の変化に関する研究を行い、リンパ節を切除することで変化したリンパ流が、リンパ節移植により本来の流れに回復することを示した。また、血管柄付きリンパ節移植モデルを作成し、移植リンパ節への血流が機能的な高内皮細胞（High endothelial venule; HEV）を保持することを示した。移植したリンパ節の機能的生着には血流の再開とリンパ流の再開が必要とされており、リンパ管新生が早期に成立することは重要であると考えた。近年の研究でHIF1-α活性化薬はVEGF-Cを経由してリンパ管新生を促す可能性が示唆されている。VEGF標的薬は現在、腫瘍に対する血管新生の阻害や、網膜症に対する毛細血管造成の抑制を目的として臨床でも使用されている。その中でもVEGFR-3はリンパ管に特異的に発現し、リンパ内皮細胞の遊走・発現を通じてリンパ管新生に関与している。現在、リンパ脈管筋腫症や肺癌、乳癌などのリンパ行性転移をきたす悪性腫瘍に対して、リンパ管新生阻害の研究が行われているが、VEGF-C/VEGFR-3活性を促し、リンパ管新生を促進する研究は少ない。本研究においては、リンパ節移植術にHIF1-α活性化薬投与によるVEGF活性を併用し、正常なリンパ流へバイパスを行うことで、新たなリンパ側副路を誘導することを目的とする。本研究によりリンパ節移植の新たな術式の開発、手術症例の適応の拡大が期待される。

随着继发性淋巴水肿的进展，它会变成慢性，淋巴管纤维化增加，最终导致完全闭塞。在慢性淋巴水肿的手术治疗中，对于严重纤维化的病例进行血管化淋巴结转移（VLNT），但当下游淋巴液流动停滞时，治疗效果不佳。我们之前对淋巴结移植和淋巴流向变化进行了研究，发现因淋巴结切除而改变的淋巴流向，可以通过淋巴结移植恢复到原来的流向。我们还创建了血管化淋巴结移植模型，并表明流向移植淋巴结的血流保留了功能性高内皮微静脉（HEV）。移植淋巴结的功能性植入需要恢复血流和淋巴流，我们认为早期建立淋巴管生成很重要。最近的研究表明，HIF1-α 激活剂可能通过 VEGF-C 促进淋巴管生成。 VEGF靶向药物目前在临床上用于抑制肿瘤中的血管生成和视网膜病变中的毛细血管形成。其中，VEGFR-3在淋巴管中特异性表达，通过淋巴管内皮细胞的迁移和表达参与淋巴管生成。目前，对于淋巴管平滑肌瘤、肺癌、乳腺癌等引起淋巴转移的恶性肿瘤，抑制淋巴管生成的研究较少。在这项研究中，我们的目标是通过将淋巴结移植与施用 HIF1-α 激活剂激活 VEGF 相结合，绕过正常淋巴流，诱导新的淋巴侧支通道。该研究有望开发一种新的淋巴结移植手术方法，扩大手术病例范围。