腎細胞癌原発巣中心壊死組織に着目した遠隔癌細胞活性化機構の解明

阐明以肾细胞癌原发肿瘤中心坏死组织为中心的远程癌细胞激活机制

• 批准号: 22K16801
• 负责人: 門本 卓
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16801/
• 关键词: 腎細胞癌; 壊死組織; 腫瘍免疫; サイトカイン; 腎摘除術

有転移腎細胞癌の初期治療は、原発巣の摘除＝腫瘍減量腎摘除術により生存期間の延長が報告されているため、基本的な治療方針とされてきた。腎摘除術により体内免疫環境の変化がもたらされることにより、転移巣へも抗腫瘍効果を及ぼすと言われているが、これまでそのメカニズムを明確に示した研究はなく、未だ推測の域を出ない。腎細胞癌の原発組織は一定程度に成長すると中心部の構造が破壊され中心壊死に陥ることがしばしばある。原発巣中心壊死組織には多量のサイトカイン・成長因子が存在し腫瘍外へ持続的に漏出している。これにより、原発以外の組織で癌細胞を直接あるいは間接的に活性化することが想定される。間接的、すなわち腫瘍免疫寛容を介する機構として、これらサイトカインに反応する重要な組織と考えられる脾臓での腫瘍免疫学的反応にまず注目した。骨髄由来サプレッサー細胞は腫瘍免疫寛容をもたらす中心的存在である。骨髄由来サプレッサー細胞の発現亢進は骨髄や血液のみならず、脾臓においても顕著に認められると報告されている。腎細胞癌に対する手術と同時に脾臓を摘出した症例を抽出し、骨髄由来サプレッサー細胞の浸潤の有無を調べたところ、非癌患者（主に門脈圧亢進症）の脾臓と比べ、より多くの骨髄由来サプレッサー細胞が存在していた。骨髄由来サプレッサー細胞による制御性T細胞の活性化が癌の増悪に寄与している可能性が考えられた。次年度は壊死より抽出したサイトカイン等の分子が骨髄由来サプレッサー細胞をはじめとした免疫細胞にどのような影響を及ぼすかを明らかにする。

转移性肾细胞癌的初始治疗已被认为是基本治疗计划，因为据报道，生存期通过原发性灶去除（肿瘤重量减轻肾切除术）延长。据说肾切除术会导致人体免疫环境的变化，这也可能对转移性疾病产生抗肿瘤作用，但没有任何研究清楚地证明了该机制，而且仍然是不可预测的。当肾细胞癌的原发性组织在一定程度上生长时，组织的中心结构经常分解并导致中枢坏死。原代化石的坏死组织中存在大量的细胞因子和生长因子，从而导致肿瘤外连续泄漏。预计这将直接或间接激活原发性以外的组织中的癌细胞。我们首先专注于脾脏中的肿瘤免疫反应，被认为是对这些细胞因子作为间接反应的重要组织，即通过肿瘤免疫耐受性作为一种机制。骨髓来源的抑制细胞对于肿瘤免疫耐受性至关重要。据报道，骨髓衍生的抑制细胞的表达增加不仅在骨髓和血液中看到，而且在脾脏中也可以看到。提取与肾细胞癌手术同时去除脾脏的情况，当检查患者的侵袭骨髓来源的抑制细胞时，发现与非癌症患者的脾脏相比，存在更多的骨髓衍生的抑制细胞（主要的骨骨髓抑制细胞）。据认为，骨髓来源的抑制细胞对调节性T细胞的激活可能导致癌症加剧。明年，我们将澄清分子如何从坏死中提取的细胞因子对免疫细胞产生影响，包括骨髓衍生的抑制细胞。