次世代免疫チェックポイント分子の生物学的背景の理解と腫瘍免疫微小環境への影響

了解下一代免疫检查点分子的生物学背景及其对肿瘤免疫微环境的影响

• 批准号: 22K16794
• 负责人: 高松 公晴
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16794/
• 关键词: 腎細胞癌; 腫瘍免疫微小環境; 薬物療法; 免疫チェックポイント分子; LAG-3

当該年度は、腎細胞癌に加えて、主要な泌尿器科悪性腫瘍である尿路上皮癌についても腫瘍免疫微小環境の評価・解析を行った。先行研究で申請者はLAG3, TIM3, TIGITが次世代免疫チェックポイント分子として相互排他的に発現することを見出した。本研究では、その背景にある分子生物学的機構の解明を試みている。しかし、最近の知見の集積により、T細胞を主体とした獲得免疫へのアプローチ以外の腫瘍免疫微小環境へのアプローチが注目を集めている。免疫チェックポイント分子は主にT細胞性免疫の再活性化を介して抗腫瘍効果を発揮する。人体の中の免疫応答はマクロファージを主体とする自然免疫や、抗体産生を介するB細胞免疫がある。本年度は、腎細胞癌における、これらの免疫環境について評価を行った。まず、マクロファージを主体とする免疫評価を行い、マクロファージにおける免疫抑制シグナルであるCD163, マクロファージの貪食を活性化するcalreticulinの発現が腎細胞癌の予後とどのように関連するか解析を行った。その結果high CD163 / low calreticulinの群が最も予後不良であることを見出し、自然免疫に基づく腎細胞がんの新たなリスク分類(Innate immune risk score, IIR)を構築した。更に転移巣がIIRでどのように分類されるかを評価したところ、転移巣ではIIRが高い傾向を認め、特に肺転移巣ではリスクが高いことを見出した。IIRごとの分子生物学的特徴を遺伝子解析を加えて解析を行ったところIIR highではTP53/ cell cycle系の変異が多いことを見出した。この結果を論文発表した。Cancer Immunol Immunotherpy doi: 10.1007/s00262-023-03369-8.

本财年，除了肾细胞癌之外，我们还对泌尿系统主要恶性肿瘤尿路上皮癌的肿瘤免疫微环境进行了评估和分析。在之前的研究中，申请人发现LAG3、TIM3和TIGIT相互排斥地表达为下一代免疫检查点分子。在这项研究中，我们试图阐明这种现象背后的分子生物学机制。然而，随着近年来知识的积累，除了以T细胞为中心的获得性免疫的方法之外，针对肿瘤免疫微环境的方法也引起了人们的关注。免疫检查点分子主要通过重新激活 T 细胞介导的免疫来发挥抗肿瘤作用。人体的免疫反应包括主要基于巨噬细胞的先天免疫和由抗体产生介导的B细胞免疫。今年，我们评估了肾细胞癌中的这些免疫环境。首先，我们进行了基于巨噬细胞的免疫学评估，分析了巨噬细胞中的免疫抑制信号CD163和激活巨噬细胞吞噬作用的钙网蛋白的表达与肾细胞癌的预后之间的关系。结果，我们发现高CD163/低钙网蛋白组的预后最差，并创建了基于先天免疫的肾细胞癌新的风险分类（先天免疫风险评分，IIR）。此外，当我们评估IIR如何对转移病灶进行分类时，我们发现转移病灶的IIR往往较高，并且肺转移病灶的风险特别高。当我们通过添加遗传分析来分析每个IIR的分子生物学特征时，我们发现IIR high在TP53/细胞周期系统中存在许多突变。结果发表在一篇论文中。癌症免疫免疫疗法 doi：10.1007/s00262-023-03369-8。

项目成果

Single-Cell Phenotyping of CD73 Expression Reveals the Diversity of the Tumor Immune Microenvironment and Reflects the Prognosis of Bladder Cancer

CD73表达的单细胞表型揭示肿瘤免疫微环境的多样性并反映膀胱癌的预后

• DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100040
• 发表时间: 2023
• 期刊: Laboratory Investigation
• 影响因子: 5
• 作者: Izawa Mizuki;Tanaka Nobuyuki;Murakami Tetsushi;Anno Tadatsugu;Teranishi Yu;Takamatsu Kimiharu;Mikami Shuji;Kakimi Kazuhiro;Imamura Takeshi;Matsumoto Kazuhiro;Oya Mototsugu
• 通讯作者: Oya Mototsugu

Prognostic role of the innate immune signature CD163 and “eat me” signal calreticulin in clear cell renal cell carcinoma

先天免疫特征 CD163 和“吃我”信号钙网蛋白在透明细胞肾细胞癌中的预后作用

• DOI: 10.1007/s00262-023-03369-8
• 发表时间: 2023
• 期刊: Cancer Immunology, Immunotherapy
• 作者: Anno Tadatsugu;Tanaka Nobuyuki;Takamatsu Kimiharu;Hakozaki Kyohei;Kufukihara Ryohei;Baba Yuto;Takeda Toshikazu;Matsumoto Kazuhiro;Morita Shinya;Kosaka Takeo;Mikami Shuji;Nishihara Hiroshi;Mizuno Ryuichi;Oya Mototsugu
• 通讯作者: Oya Mototsugu

Hybridisation chain reaction-based visualisation and screening for lncRNA profiles in clear-cell renal-cell carcinoma

• DOI: 10.1038/s41416-022-01895-3
• 发表时间: 2022-06-28
• 期刊: BRITISH JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 8.8
• 作者: Kufukihara, Ryohei;Tanaka, Nobuyuki;Oya, Mototsugu
• 通讯作者: Oya, Mototsugu

腎細胞癌と固形癌の次世代免疫チェックポイント分子LAG3と腫瘍免疫微小環境

下一代免疫检查点分子LAG3与肾细胞癌和实体瘤中的肿瘤免疫微环境

• 发表时间: 2022
• 作者: Masuda Tsukasa;Tanaka Nobuyuki;Takamatsu Kimiharu;Hakozaki Kyohei;Takahashi Ryohei;Anno Tadatsugu;Kufukihara Ryohei;Shojo Kazunori;Mikami Shuji;Shinojima Toshiaki;Kakimi Kazuhiro;Tsunoda Tatsuhiko;Aimono Eriko;Nishihara Hiroshi;Mizuno Ryuichi;Oya Mototsug;髙松公晴
• 通讯作者: 髙松公晴