免疫シグナル分子DAP12の代謝性組織リモデリングにおける意義の解明

阐明免疫信号分子DAP12在代谢组织重塑中的意义

• 批准号: 22K16392
• 负责人: 吉岡 直輝
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16392/
• 关键词: 慢性炎症; マクロファージ; メタボリックシンドローム; 肥満; 非アルコール性脂肪肝炎

本研究では、過栄養により誘導される代謝臓器（脂肪組織、肝臓）における慢性炎症と組織リモデリングにおける免疫シグナル分子DAP12の意義を検討する。DAP12はITAMモチーフを有する免疫シグナル分子で、細胞膜上でTrem2などと会合してシグナル伝達を担う。本年度は、DAP12欠損マウスを用いて、以下の検討を行った。1）複数の飼料を用いて食餌性肥満モデルを作製し、脂肪組織や肝臓における遺伝子発現プロフィールや組織像を解析した。DAP12は、脂肪組織と肝臓の両方において、病態進展とともに発現上昇し、特にcrown-like structure（CLS）と称される特徴的な組織像に発現が限局していた。CLSは、死細胞（脂肪細胞、肝細胞）の周囲にマクロファージが集積し、内部の死細胞を貪食・処理する過程であり、炎症慢性化の起点となることを既に報告している。2）CLS形成におけるDAP12の関与を明確化するため、（全身）DAP12欠損マウスと骨髄移植法による骨髄細胞特異的DAP12を欠損したマウスを用いて、食餌性肥満を誘導した。その結果、DAP12発現は骨髄細胞に限局して発現すること、DAP12欠損は体重増加や体脂肪量には影響を及ぼさないが、脂肪組織に浸潤するマクロファージが顕著に減少し、CLS形成も著減することを見出した。一方、DAP12欠損は、肝臓のマクロファージ数には大きな影響を及ぼさず、臓器特異的な機能を有している可能性が示唆された。

这项研究检查了由营养不良和组织重塑引起的代谢器官（脂肪细胞，肝脏）中免疫信号分子DAP12在慢性炎症中的重要性。 DAP12是一种具有ITAM基序的免疫信号分子，它与TREM2和细胞膜上的其他物质相关联，以进行信号转导。今年，使用DAP12缺陷型小鼠进行了以下研究。 1）使用多种饮食制备了饮食肥胖模型，并分析了脂肪组织和肝脏中的基因表达谱和组织学。 DAP12在脂肪组织和肝脏中均表示为病理进展，并特别局限于独特的组织学图像，称为作物样结构（CLS）。据报道，CLS是一个过程，其中巨噬细胞在死细胞（脂肪细胞，肝细胞），吞噬作用和内部死细胞的治疗周围积聚，并且是慢性炎症的起点。 2）为了阐明DAP12参与CLS形成，使用（身体）DAP12缺陷型小鼠和小鼠通过骨髓移植诱导饮食肥胖症。结果，我们发现DAP12表达位于骨髓细胞中，并且DAP12缺乏不影响体重增加或体内脂肪量，但是浸润脂肪组织的巨噬细胞显着降低，并且CLS的形成也显着降低。另一方面，建议DAP12缺乏对肝巨噬细胞计数没有显着影响，并且可能具有特定器官特异性功能。