全ゲノムシーケンスを軸としたオミックス解析による多段階肝発癌メカニズムの解明

以全基因组测序为核心的组学分析阐明多步肝癌发生机制

基本信息

批准号：
22K15964
负责人：
竹田治彦
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15964/
关键词：
肝発癌全ゲノム解析マルチオミックス解析前癌病変

项目摘要

肝癌は極めて予後不良な悪性腫瘍であり、ゲノム異常に基づく個別化医療の実践が喫緊の課題である。本研究では、前癌病変を中心に多段階発癌の各段階の組織を精細に採取し、全ゲノム解析にトランスクリプトーム・メチローム解析を加えたマルチオミックス分子系統樹解析を行うことで、発癌の極初期から多段階発癌の各過程に特徴的な遺伝子異常候補を抽出し、癌化・悪性化に関わるキードライバーを症例ごとに同定するとともに、ゲノム進化過程に基づいた分子標的治療の最適化につなげる基礎的知見を得ることを目的として研究を開始した。当院で肝癌に対して肝切除術を施行された症例の中で、切除範囲に前癌病変と考えられる小結節が含まれる症例を対象として、サンプリングを行った。画像上は造影早期相にて低吸収を示す、いわゆる乏血結節で、結節内より採取した組織からDNAを抽出し、Illumina社のNovaseq6000を使用して全ゲノムシークエンスを施行し、全塩基配列を決定し、リンパ球対照で体細胞変異を抽出した。一塩基置換に加え、増幅・欠失・転座・逆位などのゲノム構造異常を検出し、結節間で比較を行った。画像上類似した所見を呈する結節でも、様々な変異パターンを示しており、肝内に複数の結節を有する症例では、ゲノム異常の相違から肝内転移ないし多中心性発癌かの発癌パターンを推定することが可能であった。現在、解析対象症例を蓄積しており、国際がんゲノムコンソーシアムICGCの公開データベースから取得した様々なステージの肝癌ゲノム情報や当研究室で以前に解析した非癌部・結節内結節型肝癌のゲノム異常データと合わせて、多段階の癌ゲノム異常蓄積過程について検討を進めている。

肝癌是一种预后极差的恶性肿瘤，基于基因组异常的个体化医疗的实施是一个紧迫的问题。在本研究中，我们将仔细收集多阶段癌变各阶段的组织，重点关注癌前病变，并进行将全基因组分析与转录组和甲基化组分析相结合的多组学分子系统发育树分析。从很早的阶段开始我们的目标是提取每个患者特有的遗传异常候选者，识别每个病例的癌变和恶性转化的关键驱动因素，并获得基础知识，从而基于基因组进化过程优化分子靶向治疗我就是抱着这个目的开始研究的。在我院因肝癌而接受肝切除术的病例中，我们对切除区域存在被认为是癌前病变的小结节的病例进行了抽样调查。该图像显示了所谓的贫血结节，该结节在早期对比期显示出低吸收，从结节内收集的组织中提取DNA，并使用Illumina的Novaseq6000进行全基因组测序以确定和提取的整个碱基序列。淋巴细胞控制中的体细胞突变。除了单核苷酸替换之外，还检测并比较了节点之间的基因组结构异常，例如扩增、缺失、易位和倒位。即使图像上具有相似发现的结节也显示出不同的突变模式，并且在肝脏内多个结节的情况下，可以根据基因组异常的差异来估计肝内转移或多中心癌变的癌变模式。目前，我们正在积累待分析的病例，包括从国际癌症基因组联盟ICGC公共数据库获得的各阶段肝癌基因组信息，以及我们实验室之前分析的非癌性和结节性肝癌的基因组结合异常数据，我们正在研究多步骤的癌症基因组异常积累过程。