乳児肝不全症候群1型における乳児期重症化と発熱時増悪因子の解明

阐明婴儿期1型婴儿肝衰竭综合征的严重程度和发热期间的加重因素

• 批准号: 22K15947
• 负责人: 井上 真紀
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Oita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15947/
• 关键词: 乳児肝不全症候群1型; LARS1; 急性肝不全; オートファジー; ゼブラフィッシュ

2022年度は、CRISPR/Cas9によるLARS1遺伝子変異ノックイン動物モデル（ゼブラフィッシュ、マウス）を樹立した。LARS1遺伝子変異ノックインゼブラフィッシュは、肝臓特異的蛍光タンパク質発現トランスジェニックフィッシュ（Tg(fabp10:mcherry)）と交配し、肝臓を成長段階に応じて観察した。肝臓の発生段階において、LARS1遺伝子変異ノックインゼブラフィッシュは肝臓の形態学的異常を呈しており、組織学的解析では同時期の肝臓に脂肪滴の蓄積を認めた。これはヒトLARS1遺伝子の病的バリアントにより発症する乳児肝不全症候群1型と同様の所見であった。また、LARS1遺伝子変異ノックインゼブラフィッシュのオートファジーについて評価したところ、オートファジーが亢進している所見が確認された。LARS1遺伝子変異ノックインマウスは、野生型に比べて発育障害を認めている。

2022年，我们利用CRISPR/Cas9建立了LARS1基因突变敲入动物模型（斑马鱼、小鼠）。将LARS1基因突变敲入斑马鱼与表达肝脏特异性荧光蛋白的转基因鱼(Tg(fabp10:mcherry))杂交，根据其生长阶段对肝脏进行观察。在肝脏发育过程中，LARS1基因突变敲入斑马鱼的肝脏表现出形态异常，组织学分析显示同一阶段肝脏中存在脂滴积累。这一发现与 1 型婴儿肝衰竭综合征相似，该综合征是由人类 LARS1 基因的致病性变异引起的。此外，当我们评估LARS1基因突变敲入斑马鱼的自噬时，我们发现自噬增强。 LARS1基因突变敲入小鼠与野生型小鼠相比存在发育缺陷。

项目成果

Analysis of the liver damage mechanism in infantile liver failure syndrome type 1 using lars knock-in zebrafish.

lars敲入斑马鱼分析1型婴儿肝衰竭综合征的肝损伤机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Masanori Inoue;Kazuhito Sekiguchi;Hiroaki Miyahara;Shota Sonoda;Nobuyuki Shimizu;Hiroshi Shiraishi;Miwako Maeda;Reiko Hanada;Toshikatsu Hanada;Kenji Ihara
• 通讯作者: Kenji Ihara