Development of Innovative Therapies for Gut Microbiota-Related Neurodegenerative Diseases Based on Comprehensive Metagenomic Analysis

基于综合宏基因组分析开发肠道微生物相关神经退行性疾病的创新疗法

• 批准号: 22K15733
• 负责人: 植松 未帆
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15733/
• 关键词: メタゲノム解析; メタボローム解析; 腸内細菌叢; 腸内ウイルス叢; アルツハイマー型認知症; パーキンソン病関連疾患; 次世代シークエンサー; 遺伝子機能解析; 次世代ファージ療法; パーキンソン関連疾患

腸内では腸内細菌やバクテリオファージ（ファージ）が相互関係を保ちながら恒常性を維持している。腸内細菌叢は、ビタミンや補酵素、アミノ酸、脂肪酸、神経伝達物質の生合成など、宿主であるヒトにとって有益な機能を有して共生していることから、「もう一つの臓器」ともいわれ、近年では腸内細菌叢の破綻（ディスバイオーシス）がパーキンソン関連疾患やアルツハイマー型認知症などの神経変性疾患の病態へ関与する可能性も示唆されている。腸内細菌叢の遺伝子のショットガンシークエンシング（長い遺伝子配列を短いランダムな断片としてクローニングして配列決定したのちに、断片のオーバーラップ部分をコンピュータ解析により結合し、元の長い配列を再構築する手法）によって、全メタゲノム解析を行えば、腸内細菌叢を構成する細菌種を同定し、なおかつそれらの菌の持つ遺伝子がコードする蛋白質の機能、および各遺伝子の相対的存在量（アバンダンス）を調べることができる。本研究の目的は、パーキンソン関連疾患やアルツハイマー型認知症患者の糞便サンプルの腸内細菌叢のメタゲノム解析により疾患に特徴的な腸内細菌叢の破綻（ディスバイオーシス）を同定すること、および、糞便のメタボローム解析および腸内細菌叢の遺伝子機能解析を併せて行うことにより、疾患において相対的に機能低下する代謝経路や、異常に亢進する代謝経路、細菌による薬剤の分解経路、細菌由来アミロイドの生合成などの、疾患群に特有の変化を見出し、治療標的となる共生病原腸内細菌（パソビオント）およびその代謝経路を同定することである。さらに、同定したパソビオントを制御するため、標的細菌ゲノム上の溶原ファージ配列から溶菌酵素配列を抽出することによって次世代ファージ療法の基盤情報を取得することである。本年度は、これらの目的に沿って研究を進めた。

在肠道中，肠道细菌和噬菌体在保持相互关系的同时维持体内平衡。肠道菌群有时被称为“另一个器官”，因为它具有对人体有益的功能，例如维生素、辅酶、氨基酸、脂肪酸和神经递质的生物合成。有人认为肠道菌群的破坏（生态失调）可能与帕金森病和阿尔茨海默氏痴呆等神经退行性疾病的病理有关。肠道微生物群基因的鸟枪法测序（长基因序列被克隆为短的随机片段，测序，然后使用计算机分析将片段的重叠部分组合起来，重建原始的长序列）如果使用一种方法（方法）进行整个宏基因组分析），将有可能识别构成肠道菌群的细菌种类，并确定这些细菌基因编码的蛋白质的功能，以及可以研究每个基因的相对丰度。本研究的目的是通过对帕金森相关疾病和阿尔茨海默氏痴呆患者粪便样本的肠道菌群进行宏基因组分析，以确定该疾病的肠道菌群破坏（生态失调）特征，并对粪便和基因功能进行代谢组分析肠道微生物群分析。通过这样做，我们可以识别疾病组特有的变化，例如疾病中功能相对受损的代谢途径、异常增强的代谢途径、细菌药物降解途径以及细菌淀粉样蛋白的生物合成，并找到治疗靶点。目的是鉴定共生致病性肠杆菌科 (Pasbiont) 及其代谢途径。此外，为了控制已识别的病原体，我们将通过从目标细菌基因组上的溶原性噬菌体序列中提取裂解酶序列来获得下一代噬菌体治疗的基础信息。今年，我们按照这些目标开展了研究。