A novel therapeutic strategy for pancreatic and biliary tract cancer by targeting the intestinal microbiota for anti-tumor immune activation

通过针对肠道微生物群进行抗肿瘤免疫激活来治疗胰腺癌和胆道癌的新策略

基本信息

批准号：
21H02996
负责人：
海野倫明
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

次世代シーケンサーによる細菌叢解析技術の進歩により、腸内細菌叢と疾患の関連性を示す報告が急速に増加している。大腸癌ではFusobacteriumなどの細菌が直接発癌に関与すると報告され、新規バイオマーカーや新規治療薬の開発が期待されている。膵癌においても、口腔内や腸内の特定の細菌叢との関連が近年報告されているが、直接的に発癌と関わる菌株の同定には至っていない。一方で、腸内細菌叢の乱れ(dysbiosis)に伴う代謝異常が膵癌の発癌に関わっていることが示唆され、dysbiosisによる腫瘍内免疫環境の変化が化学療法耐性に関わっていることが明らかにされている。本研究の目的は膵胆道癌の腸内細菌叢を解析することで、①腸内細菌叢の新規バイオマーカーとしての有用性を示し、②腸内細菌叢の変化が腫瘍内微小環境に与える影響を解明することである。菌叢解析には、16S ribosomal DNA解析(16SrDNA解析)による網羅的菌叢解析だけでなく、便の代謝産物や酵素活性などの多元的なネットワークの解明が必要であり、慶應大学生体生命研の福田真嗣博士との共同研究により、メタボローム解析を含めたマルチオミックス解析を施行した。本研究では、これまで膵胆道疾患癌約80例の糞便を収集し、現在オミックス解析中である。これまで膵癌・胆管癌の16S ribosomal DNA解析による網羅的菌叢解析が終了し、非癌患者100名の菌叢と比べ、膵癌患者及び胆管癌患者に特徴的な菌叢構成を明らかにした。また、化学療法を施行した膵癌患者のうち、化学療法が奏功した症例と耐性であった症例を層別化し、両群で腸内細菌叢を比較すると、奏功及び耐性に関連する特徴的な菌株を同定できた。これらは、膵胆道癌患者の新たなバイオマーカーとしての有用性が示唆される。

由于使用新一代测序的微生物群分析技术的进步，证明肠道微生物群与疾病之间关系的报告正在迅速增加。在结直肠癌中，据报道梭杆菌等细菌直接参与癌变，新的生物标志物和新的治疗药物的开发有望。近年来有报道称，胰腺癌与口腔和肠道中的特定细菌菌群有关，但直接参与致癌作用的菌株尚未确定。另一方面，有人提出，与肠道菌群失调（生态失调）相关的代谢异常与胰腺癌的癌变有关，而由生态失调引起的瘤内免疫环境的变化已被证明与化疗耐药有关。。是。本研究的目的是分析胰胆道癌的肠道微生物群，以（1）证明肠道微生物群作为新生物标志物的有用性，以及（2）影响肠道微生物群的变化对瘤内微环境的影响。目的是阐明细菌菌群分析不仅需要通过16S核糖体DNA分析（16S rDNA分析）进行全面的细菌菌群分析，还需要阐明粪便代谢物和酶活性等多因素网络。我们与Shinji Fukuda博士合作，进行了包括多组学分析在内的研究。代谢组分析。在这项研究中，我们收集了大约 80 名胰胆癌患者的粪便，目前正在进行组学分析。到目前为止，我们已经利用胰腺癌和胆管癌的16S核糖体DNA分析完成了全面的细菌菌群分析，并与100名非癌症患者的菌群进行了比较，揭示了胰腺癌和胆管癌患者的特征菌群组成。此外，在接受化疗的胰腺癌患者中，我们对化疗有反应的患者和化疗耐药的患者进行了分层，并比较了我能够识别的两组肠道菌群。这些被认为可用作胰胆癌患者的新生物标志物。