AM-RAMP2系による高内皮細静脈の機能制御と癌転移抑制法開発への展開

AM-RAMP2系统对高内皮微静脉的功能控制以及抑制癌症转移的方法的开发

基本信息

批准号：
22K15524
负责人：
田中愛
金额：
$ 3万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

リンパ節への転移は長らく、リンパ行性転移と捉えられてきた。一方最近になり、リンパ節から他の臓器への転移は、リンパ節内血管を介して起こる可能性が報告された。我々は、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパク：RAMP2が、血管恒常性維持に必須であること、RAMP2-/-では、血管障害による転移前土壌が形成されることから、血管正常化に基づく癌転移抑制法を提唱してきた。その中で、AM-RAMP2系がリンパ節内の血管、高内皮細静脈(HEV)の構造・機能維持にも重要な役割を担うことを発見した。本研究では、AM-RAMP2系によるHEV恒常性維持機能を選択的に操作することで、癌転移を抑制する治療法開発への展開を考えた。ルイス肺癌細胞 (LLC) を足底部に移植すると、誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/)-ではリンパ節内に存在するHEVの破綻により、リンパ節転移が促進することが明らかとなった。DI-E-RAMP2-/-では、癌転移したリンパ節内のT細胞数の有意な減少と樹状細胞の分布異常が認められ、リンパ球の誘導や接着に関与するケモカインや接着因子の発現も低下していた。さらに電顕による観察では、HEVを形成する高内皮細胞が基底膜から剥離し、断裂や空砲化などの構造異常を呈することが確認された。これらの結果から、AM-RAMP2系はHEVの正常な機能維持に重要であることが示された。一方で、リンパ管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-LE-RAMP2-/-)では、リンパ節転移に差は認めず、ケモカインや接着因子の遺伝子発現も変化が見られなかった。興味深いことに、DI-E-RAMP2-/-のリンパ節では、癌細胞はリンパ管からではなく、HEVから組織内に浸潤する様子が観察された。

淋巴结转移长期以来一直被认为是淋巴转移。另一方面，最近据报道，从淋巴结到其他器官的转移可以通过淋巴内血管发生。我们提出了一种基于血管归一化抑制癌症转移的方法，因为肾上腺囊肿（AM）及其受体活性调节蛋白：RAMP2对于维持血管稳态而言至关重要，并且由于血管损伤而导致的ramp2 - / - 形成前息肉。其中，我们发现AM-RAMP2系统在维持淋巴结（HEVS）内血管的结构和功能方面也起着重要作用。在这项研究中，我们考虑了通过通过AM-RAMP2系统选择性操纵HEV稳态维持功能来开发抑制癌症转移的治疗方法。刘易斯肺癌细胞（LLC）移植到足底的唯一中表明，可诱导的内皮细胞特异性RAMP2敲除小鼠（di-e-e-ramp2 - /） - ，淋巴结中存在的HEV的分解会促进淋巴结转移。 Di-e-ramp2 - / - 显示出癌症转移癌和树突状细胞异常分布的淋巴结中T细胞数量的显着减少，趋化因子的表达和涉及淋巴细胞诱导和粘附的粘附因子的表达也减少了。此外，使用电子显微镜的观察证实，形成HEV的高内皮细胞从地下膜脱离，导致结构异常，例如撕裂和空中大炮。这些结果表明，AM-RAMP2系统对于维持HEV的正常功能很重要。另一方面，在淋巴内皮细胞特异性RAMP2敲除小鼠（Di-Le-ramp2 - / - ）中，未观察到淋巴结转移的差异，并且在趋化因子或粘附因子基因表达中未观察到任何变化。有趣的是，在DI-E-RAMP2 - / - 的淋巴结中，观察到癌细胞从HEV而不是从淋巴血管中侵袭组织。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

AM-RAMP2系の血管恒常性制御を介したリンパ節転移抑制作用

AM-RAMP2系统调节血管稳态抑制淋巴结转移

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Inoue Asuka;Chiba Shiho;Eto Shotaro;Taniguchi Tadatsugu;Yanai Hideyuki;Tomohiro IBA;田中愛;八尋俊輔　河本旭哉　原仁美　深瀬直政　竹森俊幸　藤原周一　北山和道　宮本智弘　青井貴之　黒田良祐　秋末敏宏;田中愛
通讯作者：
田中愛

Vascular Homeostatic Function of the AM-RAMP2 System and Its Application to the Regulation of Lymph Node Metastasis

AM-RAMP2系统的血管稳态功能及其在调节淋巴结转移中的应用