Elucidation of the role for transcription factor JunB in exhausted CD8 + T cells

阐明转录因子 JunB 在耗竭 CD8 T 细胞中的作用

基本信息

批准号：
22K15500
负责人：
平良直幸
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15500/
关键词：
エフェクターCD8 JunB exhaustion 疲弊CD8 転写因子

项目摘要

がん免疫療法においてエフェクターCD8+T細胞の疲弊化が着目され、数多くの研究がされている。Junファミリーであるc-junやその結合タンパク質であるBATFがその疲弊化に関わることが知られているが、JunBに関する報告はない。申請者はin vitroの系でJunBの発現の低下と疲弊化のマーカであるPD-1やTim-3の発現が増加することに着目して研究を行った。実際にin vivoにおいてJunBの発現低下が見られるのかを急性感染モデルであるLM-OVA感染実験とB16-OVA腫瘍モデルにOVAを認識するOT-1ナイーブCD8+細胞を移入して、誘導されたエフェクターCD8+T細胞のJunBの発現を比較した。予想に反して、腫瘍内に浸潤したリンパ球(TIL)におけるCD8+T細胞の方が急性感染モデルによって誘導されたエフェクターCD8+T細胞よりも発現が増加している結果となった。腫瘍組織内に浸潤したCD8+T細胞は腫瘍排出リンパ節(TdLN)で前活性化された後、腫瘍組織内に浸潤してエフェクター機能の獲得や疲弊化が誘導されることが近年報告されていた。そこで同一マウスのTdLNとTILCD8+T細胞のJunBの発現を比較したところ興味深いことに発現のレベルが異なり、TIL CD8+T細胞の方が高い結果となった。この結果から、JunBの発現レベルの違いがエフェクター機能や疲弊化の変化をコントロールする可能性があると考え、dTAG-OT1ナイーブCD8+T細胞を移入した後にTILを回収し、ex vivoでjunBの発現を低下させるとPD-1の発現が増加する傾向が見られた。現在はこの系を用いて網羅的に遺伝子の発現変化を見るために準備を進めている。

癌症免疫疗法中效应子CD8+ T细胞的耗尽已重点研究，并且已经进行了许多研究。众所周知，Jun家族的C-Jun及其具有约束力的蛋白质BATF参与了疲惫，但没有关于Junb的报道。申请人进行了研究，重点是在体外系统中PD-1和TIM-3（耗尽标记）的降低以及增加的表达。为了确定JUNB表达在体内是否实际降低，我们通过转染LM-OVA感染实验，急性感染模型和B16-OVA肿瘤模型与OVA识别的OT-1 NAIVE CD8+细胞，比较了诱导效应CD8+ T细胞中JUNB的表达。与期望相反，肿瘤浸润细胞（TIL）中的CD8+ T细胞比急性感染模型诱导的效应子CD8+ T细胞的表达增加。近年来，据报道，浸润肿瘤组织的CD8+ T细胞在肿瘤排出淋巴结（TDLN）中被预激活，然后浸润到肿瘤组织中，从而诱导效应子功能和疲惫的获取。因此，当比较同一小鼠中TDLN和TILCD8+ T细胞中JUNB的表达时，有趣的是，表达水平有所不同，从而导致TIL CD8+ T细胞的结果更高。从这些结果中可以认为，JUNB表达水平的差异可以控制效应子功能和疲劳的变化，以及在引入DTAG-OT1幼稚CD8+ T细胞后收集TIL时，降低JUNB的表达显示出增加PD-1表达的趋势。当前，我们准备使用此系统全面查看基因表达更改。