Assessment of the efficacy of vaccination for neonates exposed to immunosuppressants in utero

子宫内接触免疫抑制剂的新生儿疫苗接种效果评估

基本信息

批准号：
22K15316
负责人：
藤田有美
金额：
$ 3万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2018年に免疫抑制剤であるタクロリムスの妊婦使用禁忌は解除となったが、タクロリムスによる催奇形性以外の新生児毒性、特に免疫への影響は報告がない。そこで、本研究では、子宮内タクロリムス曝露モデルマウスの作製を行い、子宮内タクロリムス曝露児の免疫能及びワクチンへの応答能力解明を目的とした。2022年度では、子宮内タクロリムス暴露新生児モデルマウスを作製した。母体血中タクロリムス濃度が臨床容量となるように高投与量と低投与量の2つの投与量を設計し、臨床と同様に妊娠前からのタクロリムス投与を行なってモデルマウスの作製を行った。その結果、両投与量群にて、母体血中タクロリムス濃度が臨床濃度域で定常に達しており、かつ母体のCD4陽性T細胞数がコントロール群に比べて有意に減少した。これらの結果より、臨床を反映したモデルマウスは作製できたと考える。これらのモデルマウスを用いて新生児のT細胞を解析したところ、低投与量群ではCD4/CD8 T細胞比が高く、高投与量群ではCD4/CD8 T細胞比が低くなり、母体への投与量によって新生児のCD4/CD8 T細胞比が異なる挙動を示した。これまでの研究では妊娠後期にタクロリムスを投与しており、短期間投与でのタクロリムスの新生児毒性を評価した報告は多数散見するが、長期間暴露でのタクロリムスによる新生児毒性を評価したものはない。現状で得られた結果から、タクロリムスの投与量が新生児のT細胞に影響を与えたのか、それともタクロリムスの暴露期間が影響を与えたのかは判別ができない。そこで、2023年度では、モデルマウスにおけるワクチン免疫応答能に加え、子宮内でのタクロリムス曝露期間のどちらが新生児のCD4/CD8 T細胞比に影響を与えるのかも検討する。

2018年，免疫抑制药物他克莫司妊娠期使用禁忌被解除，但尚未见他克莫司致畸以外的新生儿毒性的报道，特别是对免疫力的影响。因此，在本研究中，我们创建了子宫内接触他克莫司的模型小鼠，旨在阐明子宫内接触他克莫司的儿童的免疫能力和对疫苗的反应能力。 2022 年，我们创建了一个在子宫内暴露于他克莫司的新生小鼠模型。我们设计了高剂量和低剂量两种剂量，使母血他克莫司浓度达到临床水平，并按照临床情况在孕前给药他克莫司来制作模型小鼠。结果，在两个剂量组中，母血他克莫司浓度均在临床浓度范围内达到稳定状态，且母体CD4阳性T细胞数量较对照组显着下降。基于这些结果，我们相信我们已经能够创建反映临床实践的小鼠模型。当使用这些模型小鼠对新生T细胞进行分析时，低剂量组的CD4/CD8 T细胞比率较高，而高剂量组的CD4/CD8 T细胞比率较低。 T 细胞比率的表现因人群而异。既往研究中，他克莫司是在妊娠晚期给药，虽然有很多报道评估他克莫司短期给药后的新生儿毒性，但尚无研究评估他克莫司长期暴露时的新生儿毒性。从目前的结果来看，无法确定他克莫司的剂量或他克莫司暴露的持续时间是否影响新生儿T细胞。因此，在2023财年，我们将研究除了模型小鼠的疫苗免疫反应能力之外，他克莫司在子宫内的暴露时间是否会影响新生儿的CD4/CD8 T细胞比率。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ラットモデルを用いたリトドリンによる新生児低血糖発現メカニズムのメタボロミクス解析

大鼠模型利托君致新生儿低血糖机制的代谢组学分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
梶野真由;藤田有美;嶋田努;崔吉道
通讯作者：
崔吉道

マウス胎盤関門と血液脳関門の組織薬物分布抑制におけるMDR1寄与比較

MDR1抑制小鼠胎盘屏障和血脑屏障组织药物分布的贡献比较

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
藤田有美;濱田リカ;井上慧子;野口幸希;嶋田　努;崔　吉道;西村友宏;登美斉俊
通讯作者：
登美斉俊

Quantitative Comparison of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2) Expression and Function Between Maternal Blood-Brain Barrier and Placental Barrier in Mice at Different Gestational Ages

DOI：
10.3389/fddev.2022.932576
发表时间：
2022-07
期刊：
影响因子：
0
作者：
A. Fujita;S. Noguchi;R. Hamada;Tsutomu Shimada;Satomi Katakura;T. Maruyama;Y. Sai;T. Nishimura;M. Tomi
通讯作者：
A. Fujita;S. Noguchi;R. Hamada;Tsutomu Shimada;Satomi Katakura;T. Maruyama;Y. Sai;T. Nishimura;M. Tomi

Comparison of the impact of BCRP on the restriction of the drug distribution between the placental barrier and blood^brain barrier in rodents

BCRP对啮齿类动物胎盘屏障和血脑屏障药物分布限制影响的比较