カペシタビンの体内動態・毒性と核酸を輸送するトランスポーターの遺伝子多型との関連

卡培他滨药代动力学和毒性与转运核酸转运蛋白基因多态性的关系

• 批准号: 22K15326
• 负责人: 松本 奈都美
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15326/
• 关键词: ABCC4; 5′-DFUR; TYMP; cAMP; カペシタビン; ヌクレオシドトランスポーター; 遺伝子多型; 薬物動態

我々は予備的検討にてこれまでにエントリーした37症例について、ABCC4 rs3742106のTアリルのホモまたはヘテロ接合体において、5′-DFURのAUCがGアリルのホモ接合体と比較して有意に低いことを見出した。このメカニズムを探るため、共同研究を行なっている金沢大学の協力を得て以下の研究を進めた。まず、ABCC4による5′-DFURの輸送活性をベシクル法にて検討した。その結果、ABCC4は5′-DFURを輸送しなかった。そこで、5′-DFURの体内動態の変動に影響を与える因子を生理学的薬物速度論モデルを用いて検討し、チミジンホスホリラーゼ（TYMP）が関与することを明らかにした。ABCC4 rs3742106のTアリルをホモで持つ細胞では、ABCC4の蛋白やmRNAの発現が低下する。ヒト肝細胞株HepaRG細胞において、ABCC4をノックダウンした細胞（siABCC4）ではコントロールと比較してTYMPのmRNAの発現が有意に高かった。また、siABCC4ではABCC4の内因性基質であり、セカンドメッセンジャーであるcAMP量が有意に高かった。更には、HepaRG細胞にcAMPアナログを暴露したところ、暴露しない細胞と比較してTYMPのmRNAが有意に高かった。以上より、ABCC4 rs3742106のTをホモに有する患者では、ABCC4の低発現が細胞内cAMP濃度を高め、TYMPの遺伝子発現を高めることで、5′-DFURの代謝を促進し、5′-DFURのAUCが低くなる可能性が示唆された。

在我们的初步研究中，我们发现，迄今为止，在我发现的 37 例病例中，ABCC4 rs3742106 T 等位基因纯合子或杂合子中 5'-DFUR 的 AUC 显着低于 G 等位基因纯合子。为了探索这一机制，我们与正在进行联合研究的金泽大学合作进行了以下研究。首先，我们使用囊泡方法研究了 ABCC4 对 5'-DFUR 的转运活性。因此，ABCC4 不转运 5'-DFUR。因此，我们利用生理药代动力学模型研究了影响5'-DFUR药代动力学的因素，发现胸苷磷酸化酶（TYMP）参与其中。在具有 ABCC4 rs3742106 纯合 T 等位基因的细胞中，ABCC4 蛋白和 mRNA 的表达降低。在人肝细胞系 HepaRG 细胞中，与对照相比，ABCC4 被敲低的细胞 (siABCC4) 中 TYMP mRNA 表达显着较高。此外，作为ABCC4的内源底物和第二信使的cAMP的量在siABCC4中显着更高。此外，当HepaRG细胞暴露于cAMP类似物时，TYMP mRNA显着高于未暴露的细胞。综上所述，在ABCC4 rs3742106纯合T患者中，ABCC4的低表达使细胞内cAMP浓度增加，并且TYMP基因表达增加，从而促进5'-DFUR代谢并增加5'-DFUR，提示AUC可能较低。 。

项目成果

Estimation of pharmacokinetic parameter alternation for capecitabine and its metabolites in colorectal cancer patients with ABCC4 genetic polymorphism

ABCC4基因多态性结直肠癌患者卡培他滨及其代谢物药动学参数变化的估计

• 发表时间: 2022
• 作者: Ayano Oishi;Yusuke Masuo;Natsumi Matsumoto;Ken-ichi Fujita;Yukio Kato
• 通讯作者: Yukio Kato