脳腫瘍に対するサイトカイン刺激マクロファージを利用したドキシフルリジン療法

使用细胞因子刺激的巨噬细胞治疗脑肿瘤的多西氟尿苷疗法

基本信息

批准号：
12770759
负责人：
平野宏文
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770759/
关键词：
thymidine phosphorylase macrophage 5'-DFUR 5-FU chemotherapy glioblastoma

项目摘要

グリオブラストーマ内にthymidine phosphorylase(TP)が発現していることを確認し,このTP活性を利用して抗腫瘍剤の前駆物質であるドキシフルリジン(5'-DFUR)を活性型の5-FUに変換させ,腫瘍治療に利用することを目的として研究を行った.1.グリオブラストーマの手術標本を免疫組織学的に検討することにより,TPを腫瘍内で主体的に発現している細胞は腫瘍内浸潤マクロファージであることが判明した.また,手術標本から得られた腫瘍細胞を培養系に移し,マクロファージを含まない培養腫瘍細胞におけるTPmRNAの発現をRT-PCRで検討した結果,グリオブラストーマ細胞自体もマクロファージに比して少ないながら,TPを発現していることが解った.さらにグリオーマ細胞株,U-251MG cellを用いて腫瘍細胞のTPの誘導因子を検討した結果,低酸素環境,IFN-betaによる刺激で腫瘍細胞内のTP発現が亢進することを確認した.(以上J Neurosurg95(1),89-95,2001に発表)2.ヒト血液由来単核球分画をM-CSF(Macrophage-Colony Stimulating Factor)刺激下に培養した場合,誘導されるマクロファージは自律的にTPを発現することを確認した.この誘導マクロファージを腫瘍細胞と共培養する場合,5'-DFURを添加することにより腫瘍細胞の増殖が抑制された.これは別に5'-DFUR添加培地でマクロファージを培養した培地上清を腫瘍細胞に加えた場合にも確認されることより,末梢血由来培養マクロファージの保有するTPの酵素作用で5'-DFURが5-FUに変換され,抗腫瘍効果を示したものであると考えられた.(以上Antiproliferative effect of 5-FU prodrug,5'-DFUR on glioma cells:12th World Congress of Neurosurgery, Sydney, Australia, Sep.18,2001に発表)

胶质母细胞瘤中的胸苷我们确认了磷酸化酶（TP）的表达，并利用该TP活性将抗肿瘤剂前体多西氟尿苷（5'-DFUR）转化为可用于肿瘤治疗的活性形式5-FU。研究目的是利用 1. 通过免疫组织学检查胶质母细胞瘤手术标本，我们确定肿瘤内主要表达 TP 的细胞已被识别。此外，将手术标本中获得的肿瘤细胞转移到培养系统中，并通过RT-PCR检查了不含巨噬细胞的培养肿瘤细胞中的TP mRNA的表达。母细胞瘤细胞本身也表达 TP，尽管数量比巨噬细胞少。此外，神经胶质瘤细胞系 U-251MG使用细胞检查肿瘤细胞中诱导TP的因素的结果证实，肿瘤细胞内的TP表达在缺氧环境和IFN-β刺激下增强(参见上文J Neurosurg95(1), 89-95, 2001 ) 2. M-CSF（巨噬细胞集落刺激）我们证实，当在因子刺激下培养时，诱导型巨噬细胞自主表达TP。当将这些诱导型巨噬细胞与肿瘤细胞共培养时，5'-DFUR的添加使得肿瘤细胞的增殖受到抑制。当将噬菌体的培养基上清液添加到肿瘤细胞中，并且通过外周血来源的培养巨噬细胞所具有的TP的酶作用将5'-DFUR转化为5-FU，从而产生抗肿瘤效果时，也证实了这一点。抗增殖） 5-FU 前药、5'-DFUR 对神经胶质瘤细胞的影响：发表于第 12 届世界神经外科大会，澳大利亚悉尼，2001 年 9 月 18 日）