脳内分泌蛋白質LGIファミリーの脳機能における機能重複性と特異性の解明

阐明脑内分泌蛋白 LGI 家族脑功能的功能冗余和特异性

基本信息

批准号：
22K15208
负责人：
宮崎裕理
金额：
$ 2.91万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15208/
关键词：
LGI3 ADAM22 分泌タンパク質神経疾患関連遺伝子知的障害 LGIファミリー

项目摘要

脳神経疾患の病態を理解する上で、疾患の原因遺伝子産物の機能を明らかにすることは極めて重要である。LGIファミリータンパク質（LGI1-4）は、中枢及び末梢神経系に発現する分泌タンパク質であり、LGIファミリー遺伝子の変異は、てんかん（LGI1、LGI2の機能異常）、知的障害・ミオキミア（筋攣縮）（LGI3の機能異常）、もしくは末梢神経髄鞘低形成（LGI4の機能異常）などの異なる神経疾患を引き起こすことが明らかにされつつある。このような病態の多様性から、LGIファミリーは遺伝子間で互いに異なる生理的な役割を担っていると考えられてきた。一方で、LGIファミリータンパク質は共通の受容体膜タンパク質であるADAM22ファミリーと結合することが報告されており、また最近我々は少なくとも一部の神経細胞の軸索上で、これらのタンパク質群が共局在しており共通の機能を有している可能性を見出した。本研究では、軸索上に共局在するLGIファミリーや受容体分子の役割を詳細に明らかにすることで、LGIファミリーに共通あるいは特異的な生理機能を解明することを目的とする。また、これらを通じてLGIファミリーの機能異常がどのように神経疾患の病態形成に寄与するのかを明らかにすることを目指す。2022年度は、LGIファミリーの中でも十分に機能解析が行われていなかったLGI3の生理学的役割を明らかにするために、LGI3ノックアウトマウスの表現型解析をおこなった。

在了解脑神经疾病的病理学方面，阐明致病基因产物的功能极其重要。 LGI家族蛋白（LGI1-4）是在中枢和周围神经系统中表达的分泌蛋白，LGI家族基因的突变与癫痫（LGI1和LGI2的功能异常）、智力障碍、肌痉挛（肌肉痉挛）有关（它是越来越清楚的是，它会导致不同的神经系统疾病，例如 LGI3 功能障碍）和周围神经髓鞘发育不全（LGI4 功能障碍）。由于病理条件的多样性，LGI 家族中的基因被认为发挥着不同的生理作用。另一方面，LGI 家族蛋白已被报道与常见受体膜蛋白的 ADAM22 家族结合，并且我们最近表明这些蛋白至少共定位在一些神经元轴突上，我们发现这两种类型有可能。存在并具有共同的功能。在本研究中，我们旨在通过详细阐明LGI家族和共定位于轴突上的受体分子的作用来阐明LGI家族的共同或特定生理功能。通过这些努力，我们还旨在阐明 LGI 家族的功能异常如何导致神经系统疾病的发病机制。 2022财年，我们对LGI3基因敲除小鼠进行了表型分析，以阐明LGI3的生理作用，LGI3是LGI家族的成员，其功能尚未得到充分分析。