遺伝学的知見に基づく新たなてんかん治療戦略の開発

基于遗传知识开发新的癫痫治疗策略

基本信息

批准号：
21K19390
负责人：
深田優子
金额：
$ 4.16万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19390/
关键词：
てんかん ADAM22脳症 ADAM22ファミリー LGIファミリー遺伝子変異

项目摘要

“てんかん”は、脳神経細胞の過剰な発射に由来する反復性の発作を主徴とする慢性疾患で、根本的な病態の理解と治療法の開発が待たれている。これまで抗てんかん薬は、シナプス伝達や神経細胞の興奮を担うイオンチャネルを主な標的として開発されてきたが、これら薬剤だけでは治療困難な例も多い。研究代表者は、家族性てんかんの原因遺伝子産物である分泌蛋白質LGI1とその受容体であるADAM22が、興奮性シナプス伝達を担うAMPA受容体や細胞興奮性を決定するKvチャネルを制御することを示してきた。本研究では、新たに見出したADAM22バリアント(変異)の性状解析を通じてADAM22脳症の分子病態を解明し、LGI1-ADAM22経路を標的とする新たな“てんかん治療戦略”の提案を目指す。私共は、ごく最近、17ヶ国間のヒト遺伝学者および臨床医との国際共同研究を通じて、ADAM22遺伝子に複合ヘテロ接合型あるいはホモ接合型バリアントを有する小児てんかん性脳症21症例を見出し、その分子病態の詳細を明らかにした。そして、“ADAM22てんかん性脳症”という新たな疾患分類を提案した(van der Knoop*, Maroofian*, Fukata* et al. Brain誌 2022; *, equally contributed)。2022年度は、さらに新たなADAM22バリアントを見出し、上記とは異なる分子病態を明らかにした（未発表）。さらに、ADAM22関連遺伝子（ADAM22ファミリーやLGIファミリー)においても新規のバリアントを複数見出し、それらの分子病態の解析を進めた。

“癫痫”是一种慢性疾病，其特征是大脑神经元过度放电引起的反复癫痫发作，需要了解潜在的病理学并开发治疗方法。迄今为止，抗癫痫药物主要针对负责突触传递和神经元兴奋性的离子通道而开发，但在许多情况下单独使用这些药物治疗是困难的。主要研究人员表明，分泌蛋白LGI1是导致家族性癫痫的基因产物，其受体ADAM22控制着负责兴奋性突触传递的AMPA受体，以及决定细胞兴奋性的Kv通道。在本研究中，我们旨在通过新发现的 ADAM22 变异（突变）的表征来阐明 ADAM22 脑病的分子病理学，并提出一种针对 LGI1-ADAM22 通路的新“癫痫治疗策略”。通过与来自17个国家的人类遗传学家和临床医生的国际合作研究，我们最近发现了21例ADAM22基因复合杂合或纯合变异的小儿癫痫性脑病，并揭示了该疾病的分子发病机制。他们提出了一种新的疾病分类，称为“ADAM22 癫痫性脑病”（van der Knoop*、Maroofian*、Fukata* 等人，Brain 2022；*，同等贡献）。 2022财年，我们发现了一种新的ADAM22变体，并揭示了与上述不同的分子病理学（未发表）。此外，我们还发现了ADAM22相关基因（ADAM22家族和LGI家族）的多个新变异，并对其分子发病机制进行了分析。