Elucidation of the pathophysiology of inflammatory bowel disease / intestinal lymphoma based on the concept of disease spectrum

基于疾病谱概念阐明炎症性肠病/肠道淋巴瘤的病理生理学

• 批准号: 22K15007
• 负责人: 大参 亜紀
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15007/
• 关键词: リンパ腫; 炎症性腸疾患; 慢性腸症; 上皮内リンパ球; ゲノム異常; 遺伝子発現プロファイル

本研究は腸組織に浸潤するリンパ球に着目して、犬の炎症性腸疾患と消化管型リンパ腫の病態を解明することを目的としている。特に、これらの疾患は「連続した”スペクトラム”を持つ疾患群である」と仮定して、その類似点と相違点の両方を見出すことに主眼をおいている。本年度はまず、上記のそれぞれの疾患に罹患した症例の腸組織のうち上皮内あるいは粘膜固有層に存在するTリンパ球をそれぞれ区別して網羅的に遺伝子発現プロファイルを解析すべく、Photo Isolation Chemisty (PIC)技術を用いた解析の条件検討を開始した。また、遺伝子発現プロファイルのみならず遺伝子変異にも着目することとし、まずは消化管型リンパ腫に罹患した症例の腸組織を用いてWhole exome sequenceによって網羅的に遺伝子変異を探索した。その結果、正常な犬ゲノム配列と比較して多くの遺伝子変異が抽出され、中でもSOCS3やZDBF2といった、人の腸管リンパ腫でも変異が認められる遺伝子群においてアミノ酸置換をもたらす変異が複数症例において検出された。さらに、これらの結果を踏まえてより多くの症例検体(n=37)を用いてターゲットシーケンスによって特定の遺伝子群における変異を詳細に解析したところ、上記２遺伝子に加えてSTAT3遺伝子におけるアミノ酸置換をもたらす変異が複数症例で検出された。これらの結果から、犬の消化管型リンパ腫においては細胞内シグナルの一つであるJAK/STAT経路に関連する遺伝子に変異が存在する可能性を見出すことができた。

本研究旨在通过关注浸润肠道组织的淋巴细胞来阐明犬炎症性肠病和胃肠道淋巴瘤的病理学。特别是，我们假设这些疾病是一组具有连续谱的疾病，并重点发现它们的异同。今年，我们将首先进行光隔离化学（PIC），我们已经开始研究使用该技术的分析条件。此外，我们决定不仅关注基因表达谱，还关注基因突变，并首先利用全外显子组测序，利用胃肠道淋巴瘤病例的肠道组织综合寻找基因突变。结果，通过与正常犬基因组序列进行比较，提取出许多基因突变，并且在多例基因组中检测到导致氨基酸取代的突变，例如在人类肠道淋巴瘤中也发生突变的SOCS3和ZDBF2基因组。此外，基于这些结果，我们利用更大数量的病例样本（n=37），利用靶向测序对特定基因组的突变进行了详细分析，发现除了上述两个基因外，氨基酸替换还发生在在多个病例中检测到 STAT3 基因突变。这些结果表明，在犬胃肠道淋巴瘤中，与细胞内信号之一的JAK/STAT通路相关的基因可能存在突变。

项目成果

犬の消化器型大細胞性リンパ腫における遺伝子変異の探索

寻找犬胃肠道大细胞淋巴瘤的基因突变

• 发表时间: 2023
• 作者: 松村尚季，後藤裕子，松本悠貴，水上圭二郎，碧井智美，山田良子， 中川泰輔，阪本恵美，大参亜紀;チェンバーズ ジェームズ，内田和幸，桃沢幸秀，富安博隆
• 通讯作者: チェンバーズ ジェームズ，内田和幸，桃沢幸秀，富安博隆