Evaluation of neoantigen cancer vaccination for anti-PD-1 resistant head and neck cancer

新抗原癌症疫苗接种对抗 PD-1 耐药头颈癌的评价

基本信息

批准号：
21K16841
负责人：
柴田博史
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では抗PD-1抗体に抵抗性のHNSCC マウスモデルを用いてネオアンチゲン療法の効果について検討した。申請者らは昨年度にMouse Oral Cancer (MOC)1 セルラインに対して変異NAV3 が有望なネオアンチゲンであることを確認した。変異NAV3 由来ペプチドワクチンを作成して投与したが、一時的には抗腫瘍効果を示すもののすぐにescape 腫瘍が出現し腫瘍の再増大を示した。変異NAV3遺伝子のVAF, 発現が低いことが原因と考えられた。その他にもネオアンチゲン候補を3-5 個組み合わせて投与を行ったが結果は同様であった。次に、STING アゴニストであるADU-S100 をネオアンチゲンと組み合わせてアジュバントとして検討した。しかし、ADU-S100自体がある程度の抗腫瘍効果を示したため、ネオアンチゲンの上乗せ効果を示すことはできなかった。現在、ネオアンチゲンで刺激した樹状細胞をワクチンとして利用するなど、代替療法を検討している。また、中咽頭HNSCC、頭頸部希少がん（耳下腺がん、甲状腺未分化がん）検体を採取し RNA-seq, Exome-seqを行いin silicoでネオアンチゲンを予測、予測される候補に関してペプチド合成し、腫瘍由来T細胞と末梢血由来樹状細胞を組み合わせ、ネオンチゲンを同定することで、がんワクチン療法のHNSCC治療への臨床応用の可能性を検討している。現在中咽頭HNSCCを３例、頭頸部希少がんを5例サンプル収集した。まずは検体採取からネオアンチゲン同定のパイプラインを作成することを目標とする。さらに中咽頭HNSCC に関してはT 細胞のシングルセルRNA解析、TCR 解析を行い腫瘍特異的T細胞の同定を進める予定としている。

在这项研究中，我们使用抗 PD-1 抗体耐药的 HNSCC 小鼠模型研究了新抗原治疗的效果。去年，申请人证实突变体 NAV3 是小鼠口腔癌 (MOC)1 细胞系的一种有前途的新抗原。一种突变型 NAV3 衍生肽疫苗被创建并施用，但尽管它显示出暂时的抗肿瘤作用，但很快就出现了逃逸肿瘤，并且肿瘤重新扩张。其原因被认为是 NAV3 突变基因 VAF 的低表达。我们还联合使用了 3 至 5 种新抗原候选物，但结果相似。接下来，我们研究了 STING 激动剂 ADU-S100 作为佐剂与新抗原的组合。然而，由于ADU-S100本身表现出一定程度的抗肿瘤作用，因此不可能表现出新抗原的额外效果。目前，正在考虑替代疗法，例如使用新抗原刺激的树突状细胞作为疫苗。此外，我们还收集了口咽部 HNSCC 和头颈罕见癌症（腮腺癌、未分化甲状腺癌）的样本，进行了 RNA-seq 和 Exome-seq，在计算机上预测了新抗原，并通过合成和鉴定来分析预测候选的肽。 neontigen通过结合肿瘤来源的T细胞和外周血来源的树突状细胞，我们正在研究癌症疫苗疗法临床应用于治疗HNSCC的可能性。我们目前已采集了 3 例口咽部 HNSCC 和 5 例罕见头颈癌的样本。第一个目标是创建一个从标本采集中识别新抗原的管道。此外，对于口咽部HNSCC，我们计划对T细胞进行单细胞RNA分析和TCR分析，以鉴定肿瘤特异性T细胞。