脊椎関節炎モデルマウスを用いた体軸性関節炎および脊椎強直の病態解明と新規治療開発

利用脊柱关节炎模型小鼠阐明中轴关节炎和脊柱强直的病理学并开发新的治疗方法

• 批准号: 21K16674
• 负责人: 泉山 拓也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16674/
• 关键词: 脊椎関節炎; JAK阻害剤; Baricitinib; SKGマウス; JAK阻害薬; SKG/jclマウス; 付着部炎

脊椎関節炎は体軸性関節炎と末梢関節炎をきたし、脊椎強直や破壊性末梢関節炎によりADLを著しく障害する進行性疾患である。関節破壊と脊椎強直を防ぐために早期からの治療介入が望まれるが、一方で疾患の成因や発症のメカニズムは未解明な部分が多い。SKG/jcl（SKG）マウスはβ-1,3-glucan（Curdlan）を腹腔内に投与することにより脊椎関節炎と類似の病変を発現するモデルマウスとされる。このマウスに対する薬剤治療により脊椎強直を抑制し得た報告はこれまでにない。またJanus kinase (JAK) 阻害剤の脊椎関節炎の強直性病変、骨化病変抑制に対する効果は未だ不明である。8週齢、10週齢時にSKGマウスに対して関節炎、脊椎炎を誘発させ、治療群に対して11週齢からJAK阻害剤（Baricitinib）をジメチルスルホキシド( DMSO )に溶解して腹腔内投与( 週3回投与、60mg/kg/週 )することで、24週まで投与を行い検討した。末梢関節炎スコアでは12週齢から有意な差が生じ、20週齢まで持続したが21週齢以降は治療群での関節炎が進行して有意差が消失した。組織学的に24週齢での仙腸関節および椎体炎について検討を行ったが、いずれも有意差は認められなかった。JAK阻害剤は半減期が短いことから、Baricitinibの血中濃度が下がり自己抗体が生じ、二次無効を来している可能性と、そもそも治療域に達していない可能性を考えた。投与量を増やすことを検討したが、Baricitinibの溶解量に限度があり、投与量を増やすとDMSOの量が増えマウスに健康被害が生じたため、Baricitinibを内服に切り替えて実験を行ったが、同様に優位差は生じなかった。そこで現在はAlzet浸透圧ポンプを使用して皮下に持続投与する方法に切り替えて再実験を開始している。

脊柱关节炎是一种进行性疾病，可引起中轴关节炎和外周关节炎，并因脊柱强直和破坏性外周关节炎而严重损害 ADL。人们需要早期治疗干预来预防关节破坏和脊柱强直，但另一方面，该疾病的病因和发病机制仍然很大程度上未知。 SKG/jcl (SKG) 小鼠是一种模型小鼠，当腹膜内给予 β-1,3-葡聚糖 (Curdlan) 时，会出现类似于脊柱关节炎的病变。迄今为止还没有报道可以通过药物治疗小鼠来抑制脊柱强直。此外，Janus激酶（JAK）抑制剂对抑制脊柱关节炎强直性病变和骨化性病变的作用仍不清楚。在 8 周龄和 10 周龄的 SKG 小鼠中诱发关节炎和脊柱炎，并从 11 周龄开始向治疗组腹腔注射溶解在二甲基亚砜 (DMSO) 中的 JAK 抑制剂（Baricitinib）（该研究的剂量为60 mg/kg/周（每周给药 3 次，60 mg/kg/周），持续长达 24 周。外周关节炎评分的显着差异从12周龄开始，一直持续到20周龄，但21周龄后，治疗组的关节炎进展，显着差异消失。 24周龄时骶髂关节和脊柱炎的组织学检查未发现显着差异。由于JAK抑制剂的半衰期较短，我们考虑了巴瑞替尼血药浓度降低并产生自身抗体，导致继发无效，或者根本就没有达到治疗范围的可能性。我们考虑增加剂量，但Baricitinib溶解量有限制，增加剂量会增加DMSO的量，对小鼠健康造成损害，所以我们转为口服Baricitinib并进行实验，但结果是一样的，优势没有区别。因此，我们目前正在改用使用 Alzet 渗透泵连续皮下给药的方法并开始重新实验。