AT/RTにおけるRAD21遺伝子の機能解析と治療標的としての可能性

RAD21 基因在 AT/RT 中的功能分析及其作为治疗靶点的潜力

• 批准号: 21K16606
• 负责人: 寺田 行範
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-12-19 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16606/
• 关键词: 悪性脳腫瘍; 小児脳腫瘍; AT/RT; RAD21; マウスモデル; 胚性幹細胞様遺伝子発現; 脳腫瘍; 小児腫瘍; iPS細胞

研究目的:非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍(AT/RT)は、小児の難治性悪性腫瘍でその有効な治療薬はない。申請者は、これまでにRAD21遺伝子がAT/RTの新規治療標的になる可能性を示したが、AT/RTのRAD21遺伝子機能は未解明の状態である。本研究は、AT/RTにおけるRAD21遺伝子の機能を明らかにするとともに、RAD21遺伝子を標的とする臨床的意義を示すことを目的とする。研究方法:AT/RTにおけるRAD21遺伝子の機能を明らかにするために、腫瘍細胞モデルおよび公開データベースの情報を用いて研究を計画した。まず臨床検体を用いた検証で、病理標本で免疫染色での評価を行った。また、独自の腫瘍細胞株を用いてRAD21遺伝子を抑制した際の細胞の変化を観察を計画した。結果:AT/RT患者の病理標本を用いて、胚性幹細胞様遺伝子発現を確認した。京都大学で過去10年間に手術を行なった5例を対象とした。各症例の病歴および多能性関連遺伝子発現を免疫組織学的検査(SALL4, LIN28A, LIN28B)で検討した。対象とした5例は、男性1例、女性4例。初発時年齢は0歳、1歳が2例ずつ、1例が24歳であった。全例で摘出術が行われ、INI1染色でINI1蛋白発現の消失を確認した。多能性関連遺伝子発現の検討では、多くの例でSALL4の発現を認め(n=4/5)、LIN28A(n=2/4)、LIN28B(n=2/4)で染色を認めた。臨床検体データベースを用いた検討では、AT/RTは髄芽腫や膠芽腫などの悪性腫瘍と比較してSALL4の発現が優位に高いことを確認した(p<0.0001)。考察:これまでに、AT/RTの臨床標本を用いた免疫組織学的検討で、胚性幹細胞様遺伝子発現が亢進していることを確認した。今後、 AT/RTにおけるRAD21遺伝子の病態の関与に関して、さらに研究を進めていく。

研究目的：非典型的Teramoid横纹肌肿瘤（AT/RT）是儿童难治性恶性肿瘤，对他们没有有效的治疗方法。申请人表明，Rad21基因可能成为AT/RT的新型治疗靶标的可能性，但是Rad21基因在AT/RT中的功能尚不清楚。这项研究旨在阐明RAD21基因在AT/RT中的功能，并证明靶向RAD21基因的临床意义。研究方法：为了阐明RAD21基因在AT/RT中的功能，使用肿瘤细胞模型和已发布数据库的信息计划了研究。首先，我们通过使用病理标本进行免疫染色，使用临床标本评估了结果。我们还计划在使用独特的肿瘤细胞系抑制RAD21基因时观察细胞的变化。结果：使用AT/RT患者的病理标本证实了胚胎干细胞样基因表达。本文重点介绍了过去10年在京都大学接受手术的五个病例。通过免疫组织化学检查（SALL4，LIN28A，LIN28B）检查了每种病例的历史和多能相关的基因表达。这五个受试者包括1名男性和4名女性。在最初发病率时，有两个病例为0年，一个案例为24岁。切除所有病例，INI1染色证实了INI1蛋白表达的消失。在检查与多能相关的基因表达时，许多病例显示了SALL4（n = 4/5）的表达，用LIN28A（n = 2/4）和LIN28B（n = 2/4）染色。使用临床标本数据库的一项研究证实，与恶性肿瘤（如髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤）相比，AT/RT具有更高的SALL4的主要表达（P <0.0001）。讨论：使用AT/RT的临床标本的免疫组织学研究证实，胚胎干细胞样基因表达增强了。将来，将就RAD21基因在AT/RT中的病理参与进行进一步的研究。

项目成果

AT/RTにおける多能性関連遺伝子発現の免疫組織学的検討

AT/RT 中多能性相关基因表达的免疫组织学检查

• 发表时间: 2021
• 作者: 寺田行範;荒川 芳輝;丹治正大;峰晴陽平;宮本 享
• 通讯作者: 宮本 享