α1受容体拮抗薬の抗アレルギー作用の検討

α1受体拮抗剂抗过敏作用的检验

• 批准号: 21K16567
• 负责人: 阿部 望
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16567/
• 关键词: アレルギー; 抗ヒスタミン薬; α1受容体拮抗薬; アナフィラキシー; 肥満細胞; 抗ヒスタミン; α受容体拮抗薬; 抗アレルギー作用; 免疫抑制

当初マウスに対しCompound48/80を投与しアナフィラキシーを誘発、アナフィラキシーにより生じる体温変化を測定し、体温変化が抑制されることをアナフィラキシー抑制効果として計測する予定であった。マウスに対する薬物投与実験での体温変化の測定実験は、実験条件の検討において、保温マットを用いて外気による体温変化を抑制する、吸入麻酔薬投与を行わず保定器を変えるなど条件検討を繰り返したが、良好な結果を得られていない。そこでマウスの耳介の厚みをアナフィラキシー発症による組織の浮腫の指標として測定を試みたが、マイクロメーターの圧力で耳の厚みが変化してしまい測定が不安定であった。次に、Saikosaponin A inhibits compound48/80-induced pseudo-allergy via the Mrgprx2 pathway in vitro and in vivo Nan Wangらの報告に基づき、Compound48/80 の腹腔内投与時の致死率についての検討した。Wang らの報告でのcompound48/80の致死量8mg/dlとしていたが、今回の実験十分な致死率を得られず倍量の16mg/dlを必要とした。α１ブロッカーであるプラゾシンの先行投与が、アナフィラキシーを抑制することによりマウスの致死率を低下させるとの仮定に基づき薬物投与実験を行った。プラゾシン先行投与群、生食投与群、抗ヒスタミン薬として一般的に用いられているフェキソフェナジン投与群を設定したが、いずれの群でも致死率を低下させる効果は認めなかった。抗ヒスタミン薬は人におけるアナフィラキシーショックでの治療では補助的なものとされており本実験ではマウスにおいても同様に救命効果がないことが分かった。

最初的计划是向小鼠施用化合物48/80以诱导过敏反应，测量由过敏反应引起的体温变化，并测量对体温变化的抑制作为过敏反应抑制效果。在对小鼠给药实验中测量体温变化的实验中，我们反复考虑了实验条件，例如使用加热垫抑制外界空气引起的体温变化，以及在不给予吸入麻醉剂的情况下更换固定器，但取得了良好的结果。没有被获得。因此，他们尝试测量小鼠耳廓的厚度，作为过敏反应发生引起的组织水肿的指标，但由于千分尺的压力导致耳朵厚度发生变化，测量结果不稳定。接下来，我们根据 Nan Wang 等人的报告，研究了化合物 48/80 腹腔给药时的致死率。 Wang等人的报告中将化合物48/80的致死剂量设定为8mg/dl，但在该实验中，无法获得足够的致死性，需要16mg/dl的双倍剂量。一项给药实验基于这样的假设：预先给予哌唑嗪（一种α1阻滞剂）可以通过抑制过敏反应来降低小鼠的死亡率。设立了首先给予哌唑嗪的组、给予生理盐水的组和给予通常用作抗组胺药的非索非那定的组，但在任何组中均未观察到降低死亡率的效果。抗组胺药被认为是治疗人类过敏性休克的辅助药物，在这项实验中发现它们在挽救小鼠生命方面同样无效。