ユビキチン修飾系を標的とした新規消化器癌治療法の開発

开发针对泛素修饰系统的胃肠癌治疗新方法

• 批准号: 21K16483
• 负责人: 國重 智裕
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16483/
• 关键词: E3ユビキチンリガーゼ; 難治性消化器癌

早期診断や新規治療薬の開発等により癌治療は飛躍的な進歩をとげ，多くの癌腫において治療成績は向上している.しかしながら，進行・再発 消化器癌は，今な お治療抵抗性で予後不良である.近年，腫瘍進展におけるユビキチン・プロテアソームシステムの重要性が世界的に論文報告 されている.本研究では，ユビキチ ン・プロテアソームシステムの中心的役割を担うE3ユビキチンリガーゼの 一つであるUBR5に着目し，難治性 消化器癌を対象として，臨床検体を用いたUBR5発現 レベルと臨床データや予後の検証・種々の実験を行う.難治性消化器癌の新たな進展機序を 解明し，新規治療薬としての可能性について検証することを目的とす る.本研究の目的は，胃癌や食道癌などの消化器癌を対象として，癌の進展におけるE3ユビキチ ンリガーゼの一つであるUBR5の役割を解明するこ とである.これまでに応募者らは，ユビキ チン・プロテアソームシステム異常に着目し，消化器癌細胞におけるE3ユビキチンリガーゼ の過剰 発現が臨床的意義を有することを 明らかにしてきた.本研究では，独自に蓄積してき た一連の研究成果と最新の癌研究報告に基づき，UBR5の消 化器癌に対する治療標的として の意義を検証す る.今回、われわれは胃癌の臨床検体を用いてUBR5の発現レベルと臨床学的因子との関連性を検証している。まず、胃癌の切除検体を用いてUBR5の発現レベルをリアルタイ ムPCR、免疫組織染色を行い発現レベルの確認を行なっている。また、病変部と非病変部での発現レベルの相違についても検証している。今回のデータでは病変部でのUBR5の発現レベルが低く、再度検討を行い再検討を行う方針としている。可能であれば、発現レベルの変化と治療効果、生存期間の関連を統計的検証を行い、治療効果予測因子として有用性について検証を行う。

通过早期诊断和新治疗药物的开发，癌症治疗取得了巨大进展，许多癌症的治疗效果有所改善。然而，晚期和复发性胃肠道癌症仍然对治疗有抵抗力，预后较差。泛素-蛋白酶体系统在肿瘤进展中的作用已在世界范围内得到报道。在这项研究中，我们研究了E3泛素连接酶的作用，它在泛素-蛋白酶体系统中发挥着核心作用。我们将针对癌症之一的UBR5，针对难治性胃肠癌进行各种实验，以验证UBR5的表达水平、临床数据和预后，本研究的目的是阐明E3普遍存在的机制。癌症进展并检查其作为新治疗剂的潜力。迄今为止，申请人重点关注泛素-蛋白酶体系统的异常，并证明E3泛素连接酶在胃肠道癌细胞中的过度表达具有临床意义。在本研究中，我们基于以下研究研究了UBR5作为胃肠道癌的治疗靶点。系列自主积累的研究成果和最新的癌症研究报告。在这里，我们使用胃癌的临床标本来检查 UBR5 表达水平与临床因素之间的关系。首先，我们使用实时PCR和免疫组织化学染色来确认胃癌切除标本中UBR5的表达水平。我们还在检查患病区域和非病变区域之间表达水平的差异。目前的数据显示病变中UBR5的表达水平较低，我们计划进行另一项研究并重新检验结果。如果可能，统计验证表达水平变化、治疗效果和生存时间之间的关系，并验证它们作为治疗效果预测因子的有用性。