膵β細胞におけるユビキチン様修飾因子UFM1の役割の解析

泛素样修饰剂UFM1在胰腺β细胞中的作用分析

• 批准号: 21K16373
• 负责人: 鵜澤 博嗣
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16373/
• 关键词: UFM1; UFMylation; 膵β細胞; ERストレス; インスリン分泌; 糖尿病; UFMylaton

我々は、2型糖尿病の発症・進展を規定する膵β細胞機能不全に着目し、これまで研究を続けてきた。インスリン抵抗性は2型糖尿病の発症のトリガーとなる重要な病態であり、その増大は膵β細胞のインスリン合成を顕著に増加させることにより、ミスフォールドされたインスリン分子による小胞体 (ER) ストレスを惹起する。したがって、ERストレスに対して適切な応答を欠く場合には膵β細胞の恒常性が障害され、その機能不全により個体レベルでは糖尿病の発症に至ることが想定される。ユビキチン様修飾因子 UFM1 によるタンパク翻訳後修飾であるUFMylationは、ER ストレス応答やオートファジーと関係することが近年注目されている一方で、その生理的意義は未解明な点が多い。UFMylationはERストレス応答の制御に関与することが報告されており、膵β細胞の機能維持においても重要な役割を果たすことが想定されるが、この機構と糖代謝恒常性との関連を示した報告はほとんどなかった。我々が糖尿病モデルマウスの膵島を用いて検討を行ったところ、糖尿病状態では膵島内タンパクのUFM化が増加することが明らかになった。そのため、本研究では主に膵β細胞特異的UFM1 ノックアウト (UFM1-βKO) マウスを用いた解析により、膵β細胞においてUFMylaitonが担う役割を解明することを目的とした。これまでに、タモキシフェン投与によって膵β細胞特異的にUFM1を欠損するUFM1-βKOマウスを作製し、このマウスは経時的に耐糖能が増悪することを明らかにしてきた。膵臓の組織学的検討を行ったところ、UFM1-βKOマウスでは膵β細胞容積が減少しTUNEL陽性細胞が増加しており、一方でグルカゴン陽性細胞の増加を認めた。また、電子顕微鏡による観察では小胞体の形態異常が見られた。

迄今为止，我们一直在继续研究，重点关注胰腺β细胞功能障碍，该功能障碍定义了2型糖尿病的发作和发展。胰岛素抵抗是一种重要的病理，可触发2型糖尿病的发育，其增加会导致内质网（ER）应激，这是由胰岛素分子错误折叠而通过显着增加胰腺β细胞的胰岛素合成而引起的。因此，假定如果缺乏对ER应力的适当反应，胰腺β细胞的稳态会受到损害，并且功能障碍将导致单个水平的糖尿病发作。虽然ufmylation是通过泛素样修饰剂UFM1对蛋白质的翻译后修饰，但由于它与ER胁迫反应和自噬有关，因此最近引起了人们的注意，但其生理意义尚不清楚。据报道，ufmylation参与了ER应力反应的调节，预计将在维持胰腺β细胞的功能中发挥重要作用，但是很少有报道显示这种机制与葡萄糖代谢稳态之间有联系。我们使用来自糖尿病模型小鼠的胰岛进行了研究，发现胰岛中蛋白质的uf化增加了糖尿病态。因此，这项研究旨在通过主要使用胰腺β细胞特异性UFM1敲除（UFM1-βKO）小鼠分析来阐明Ufmylaiton在胰腺β细胞中发挥作用的作用。迄今为止，他莫昔芬的给药产生了UFM1-βKO小鼠，该小鼠在胰腺β细胞中特别缺乏UFM1，并且已经表明，随着时间的推移，葡萄糖耐受性会恶化。胰腺的组织学检查表明，UFM1-βKO小鼠的胰腺β细胞体积降低，TUNEL阳性细胞增加，同时观察到胰高血糖素阳性细胞的增加。此外，当使用电子显微镜观察到内质网的形态异常。

项目成果

膵β細胞におけるUFMylationの 病態生理学的意義の検討

胰腺 β 细胞中 UFMylation 的病理生理学意义的检查

• 发表时间: 2023
• 作者: 鵜澤博嗣;西田友哉;青山周平;金井晶子;伊藤南;植木響政;和栗聡;小松雅明;綿田裕孝
• 通讯作者: 綿田裕孝

UFMylation is associated with maintaining function of Pancreatic Beta Cells

UFMylation 与维持胰腺 β 细胞的功能相关

• 发表时间: 2022
• 作者: Hirotsugu Uzawa;Yuya Nishida;Shuhei Aoyama;Akiko Kanai;Minami Ito;Kyosei Ueki;Satoshi Waguri;Masaaki Komatsu and Hirotaka Watada
• 通讯作者: Masaaki Komatsu and Hirotaka Watada

膵β細胞におけるUFMylation の病態生理学的意義の検討

胰腺 β 细胞中 UFMylation 的病理生理学意义的检查

• 发表时间: 2023
• 作者: 鵜澤博嗣;西田友哉;青山周平;金井晶子;伊藤南;植木響政;和栗聡;小松雅明;綿田裕孝
• 通讯作者: 綿田裕孝