中枢を介した成長や老化、糖代謝制御の分子機構の解明

阐明中枢介导的生长、衰老和葡萄糖代谢控制的分子机制

基本信息

批准号：
21K16347
负责人：
林高則
金额：
$ 3.08万
依托单位：
National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでに中枢におけるIrs1の役割を明らかにすべく、Nestin-Creマウスを用いて脳特異的Irs1欠損マウス(NIrs1KOマウス)を作成し、その解析を進めてきた。その結果NIrs1KOマウスは、視床下部におけるGHRHの発現が低下した結果、下垂体でのGH発現、肝臓でのIGF-1発現が低下し、成長障害を来している可能性が強く示唆された。Nestin-Creマウスは脳特異的な遺伝子欠損マウス作成において多くの研究で使用されているが、このNestin-Creマウス自身に成長や代謝に関する表現型があるなどの問題点も報告されている。そこで本研究ではNestin-Creマウスによる成長や代謝への影響を完全に除外するために、SynapsinⅠのプロモーターからCreを発現するトランスジェニックマウスを用いて、もう1つの脳特異的IRS-1欠損マウス(Syn-Irs1KOマウス)を作成し、その解析を行った。その結果Syn-Irs1KOマウスもNIrs1KOマウスと同様に成長障害を来すことが明らかとなった。これらの結果から中枢のIrs1が成長に重要な役割を担っていることが強く示唆された。これまでに我々は、NIrs1KOマウスはインスリン感受性が亢進しており、耐糖能が良好であることを見出している。そこで本マウスのインスリン感受性亢進や良好な耐糖能の詳細なメカニズムを明らかにするために、下大静脈からインスリンを投与した後の各臓器でのAktのリン酸化を確認した結果、NIrs1KOマウスでは骨格筋においてAktのリン酸化が亢進しており、骨格筋におけるインスリン感受性が亢進している可能性が示唆された。

为了阐明Irs1在中枢神经系统中的作用，我们使用Nestin-Cre小鼠培育了大脑特异性Irs1缺陷小鼠（NIrs1KO小鼠），并对其进行了分析。结果强烈表明NIrs1KO小鼠下丘脑中GHRH表达降低，导致垂体中GH表达和肝脏中IGF-1表达降低，从而导致生长缺陷。 Nestin-Cre小鼠已在许多研究中被用来制造大脑特异性基因缺陷小鼠，但也有报道称存在问题，例如Nestin-Cre小鼠本身具有与生长和代谢相关的表型。因此，在本研究中，为了完全排除Nestin-Cre小鼠对生长和代谢的影响，我们使用了从Synapsin I启动子表达Cre的转基因小鼠，并使用了另一只大脑特异性IRS-1缺陷的小鼠（创建并分析 Syn-Irs1KO 小鼠。结果显示，Syn-Irs1KO 小鼠也存在与 NIrs1KO 小鼠类似的生长缺陷。这些结果强烈表明中央 Irs1 在生长中发挥着重要作用。迄今为止，我们发现NIrs1KO小鼠具有增强的胰岛素敏感性和良好的糖耐量。因此，为了阐明这些小鼠胰岛素敏感性增加和良好的葡萄糖耐量的详细机制，我们通过下腔静脉注射胰岛素后确认了各器官中 Akt 的磷酸化增加，这表明肌肉中 Akt 的磷酸化增加。骨骼肌的胰岛素敏感性可能会增加。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Medical Practice

医疗实践

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yasuhito Shimada;Mayuko Yamakawa;Hiroko Nakayama;Liqing Zang;Masayuki Terasawa;Kaoru Nishimura;Norihiro Nishimura;竹村浩至，西裕志
通讯作者：
竹村浩至，西裕志

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