腎近位尿細管の糖新生におけるグルカゴンの役割

胰高血糖素在肾近曲小管糖异生中的作用

基本信息

批准号：
21K16180
负责人：
佐藤信彦
金额：
$ 3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

腎近位尿細管の糖新生におけるグルカゴンの役割腎近位尿細管の糖新生におけるグルカゴンの役割は、受容体の存在から病態生理学的意義まで不明な点が多く、ラット単離近位尿細管を用いたex vivo実験系で糖新生酵素mRNAに及ぼす影響を測定したところ、コントロールと比較してPEPCK（phosphoenolpyruvate carboxykinase）とG6Pase（glucose 6-phosphatase）それぞれで2～3倍の有意なmRNA発現増加が観察された。近位尿細管におけるグルカゴンの作用（vivo）には、肝臓で生成されるcAMPが関与するという説とは対照的に、単離尿細管を用いたex vivoの系では、直接的な作用が確認された。病態生理的意義の観点から、まず、SGLT2阻害剤投与による反応性グルカゴン上昇と腎保護作用に着目し、近位尿細管に対するSGLT2阻害剤の作用について検討した。SGLT2阻害剤の効果を検討する中で、直接作用する受容体の存在は不明だが、生理作用が観察されるという点でグルカゴンと共通するアルドステロンが、ミネラルコルチコイド受容体（MR）を介して近位尿細管Na輸送を亢進し、SGLT2阻害薬によって抑制されることを明らかにした。また、片側腎摘出＋高塩分食事＋浸透圧ポンプによるアルドステロン持続投与により作成したDKD（diabetic kidney disease）ラットを用いた検討により、MRブロッカーで見られる高カリウム血症をSGLT2阻害剤が抑制し、近位尿細管カリウム輸送体TWIK1（管腔側）とTASK2（基底側）がその作用に関与していることを明らかにし、これらの知見を国際会議で報告した。

胰高血糖素在肾小管葡萄糖中葡萄糖在葡萄糖的新生命中在肾管的葡萄糖中的作用通常是从受体到病理生理意义的存在以及近端的肾管中的作用当测量对糖原始实验系统中的糖原始酶mRNA的影响时，可以观察到对糖原始酶mRNA的影响。与肝脏在肝脏中产生的cAMP涉及的Gurkagon的作用（Vivo）的理论相反，使用孤立的尿管在离体系统中确认了直接效应。从病理生理意义的角度来看，我们首先关注施用SGLT2抑制剂的反应性胰高血糖素和肾脏保护作用的增加，并检查了SGLT2抑制剂对紧密尿管的影响。虽然考虑到SGLT2抑制剂的作用，但直接起作用的受体的存在是未知的，但是在观察生理作用方面与胰高血糖素很常见的醛固酮是通过矿物质皮质激素受体接近（MR）的。尿管Na转运得到增强，并被SGLT2抑制剂抑制。此外，使用DKD（由Aldosteron维持的DKD（糖尿病性肾脏疾病）大鼠）的研究，其中一个肾脏去除 +高盐饮食 +渗透压泵抑制了SGLT2抑制剂中MR阻滞剂中的高钾血症。（管侧）和任务2（基部）参与了他们的行动，并在国际会议上报告了这些知识。