メカニカルストレス応答性分子を標的とした新規心不全治療への展開

开发针对机械应力响应分子的新型心力衰竭治疗方法

• 批准号: 21K16098
• 负责人: 宮内 彩
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16098/
• 关键词: 心不全; 心肥大; メカニカルストレス; ECM; 心筋リモデリング; 線維化

心筋リモデリングは血行力学的負荷に伴い生じる代償的応答であるが、この状態が持続すると心不全に陥る。そのメカニズムとして、サイトカイン受容体、GPCR、およびメカニカルストレス受容体を介した心筋細胞の肥大化や、線維芽細胞によるコラーゲンなど細胞外基質（ECM）の蓄積を伴う間質の線維化が知られているが、詳細は不明な点も多い。本研究で解析を行う Hic-5 は ECM リモデリング制御分子であり、変形性膝関節症発症・進行に関与している。また、線維化制御による肝線維症、膵線維症発症への関与や、がん微小環境を調整することで大腸がん発症にも関与していることから、メカニカルストレスや ECM リモデリングが強く関連する心不全発症への関与が示唆された。そこで本研究では心不全発症における Hic-5 の役割を明らかにするため、心筋リモデリングに着目し、解析を行う。今年度はイソプロテレノール持続投与による圧負荷誘発心不全モデルを Hic-5 欠損マウスおよび野生型マウスで作成し、圧負荷誘発心不全における Hic-5 の機能解析を開始した。また、公共データを用いた scRNA-seq 解析から、Hic-5 は心臓線維芽細胞において発現が高いことが示唆された。

心肌重塑是一种随血流动力学负荷而发生的代偿反应，但如果这种情况持续存在，就会发生心力衰竭。已知其机制包括由细胞因子受体、GPCR和机械应力受体介导的心肌细胞肥大，以及伴随成纤维细胞的胶原蛋白等细胞外基质（ECM）积累的间质纤维化，但仍有许多细节尚不清楚。本研究分析的 Hic-5 是一种 ECM 重塑控制分子，参与膝骨关节炎的发病和进展。此外，机械应力和ECM重塑密切相关，因为它们通过控制纤维化参与肝纤维化和胰腺纤维化的发展，并通过调节癌症微环境参与结直肠癌的发展。在心力衰竭的发展过程中。因此，在本研究中，我们将重点关注心肌重塑并对其进行分析，以阐明Hic-5在心力衰竭发生发展中的作用。今年，我们在Hic-5缺陷小鼠和野生型小鼠中连续给药异丙肾上腺素，建立了压力过载诱发的心力衰竭模型，并开始对Hic-5在压力过载诱发的心力衰竭中的功能进行分析。此外，使用公共数据的 scRNA-seq 分析表明 Hic-5 在心脏成纤维细胞中高表达。

项目成果

細胞接着斑メカニカルストレス応答性アダプター分子Hic-5欠損による変形性膝関節症発症抑制

由于细胞粘附机械应力响应接头分子 Hic-5 缺陷而抑制膝骨关节炎的发展

• 发表时间: 2023
• 作者: Sato K;Inoue S;Ishibashi Y;Ota T;Murano H;Furuyama K;Yang S;Machida H;Nakano H;Sato M;Nemoto T;Nishiwaki M;Yamauchi K;Igarashi A;Watanabe M.;町田浩祥，太田隆仁，石橋 悠，邨野浩義，古山広大，梁 秀鼎，中野寛之，佐藤建人，根本貴子，西脇道子，山内啓子，佐藤正道，五十嵐朗，井上純人，渡辺昌文;邨野浩義，町田浩祥，中野寛之，佐藤建人，佐藤正道，五十嵐朗，井上純人，柴田陽光;宮内 彩
• 通讯作者: 宮内 彩