疾患モデルiPS細胞を用いたKCND3変異による早期再分極症候群の病態解明

使用疾病模型 iPS 细胞阐明 KCND3 突变引起的早期复极综合征的病理学

• 批准号: 21K16102
• 负责人: 高山 幸一郎
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16102/
• 关键词: 早期再分極症候群; KCND3変異; 疾患モデルiPS細胞; iPS細胞由来心筋細胞; 電気生理学的機能解析; 一過性外向きカリウム電流; 難治性てんかん; イオンチャネル病

早期再分極症候群（ERS）は若年者心臓突然死の一因となる疾患である。これまでに、原因と考えられるKCND3変異を同定し、培養細胞を用いた電気生理学的機能解析によってその病態の一端を報告した。本研究では、よりヒト生体に近い実験条件であるiPS細胞由来心筋細胞を用いてERSの病態を解明することを目的とした。樹立した疾患モデルiPS細胞（健常人iPS細胞へのゲノム編集、患者末梢血単核球由来の2系統）を心筋細胞へ分化させてパッチクランプ法による電気生理学的機能解析を行った。培養細胞と比較し、iPS細胞由来心筋細胞は細胞膜の安定性が低く、電流測定のために多くの実験時間を要した。引き続き細胞数を増やしていく必要があるが、研究代表者がスキルアップの海外留学研修を行うため、本研究は一旦休止することとなった。

早期复极综合征（ERS）是一种导致年轻人心源性猝死的疾病。到目前为止，我们已经确定了被认为是原因的 KCND3 突变，并通过使用培养细胞的电生理功能分析报告了部分病理学。在本研究中，我们旨在利用 iPS 细胞来源的心肌细胞来阐明 ERS ​​的病理学，这是一种更类似于人体的实验条件。将建立的疾病模型iPS细胞（来自健康个体的基因组编辑的iPS细胞和来自患者外周血单核细胞的两个细胞系）分化为心肌细胞，并使用膜片钳技术进行电生理功能分析。与培养的细胞相比，iPS 细胞衍生的心肌细胞的细胞膜稳定性较差，并且需要大量的实验时间来测量电流。虽然还需要继续增加细胞数量，但为了让负责人去海外进修提高技能，这项研究暂时中止了。

项目成果

Bepridil is Effective to Restore the Slow Inactivation in Mutant Kv4.3 Channel Identified in an Early Repolarization Syndrome Patient

Bepridil 可有效恢复早期复极综合征患者突变 Kv4.3 通道的缓慢失活

• 发表时间: 2021
• 作者: Takayuki Onishi;Motoki Fukutomi;Ryosuke Higuchi;Kenichi Hagiya;Mike Saji;Itaru Takamisawa;Mamoru Nanasato;Nobuo Iguchi;Morimasa Takayama;Jun Shimizu;Shinichiro Doi;Shinya Okazaki;Kei Sato;Harutoshi Tamura;Hiroaki Yokoyama;Atsushi Shimizu;S;Koichiro Takayama
• 通讯作者: Koichiro Takayama