日本人特有のゲノム変異に基づく難治性血管病の病態解明と新規創薬ターゲットの検索

基于日本人特有的基因组突变阐明难治性血管疾病的病理并寻找新的药物靶点

• 批准号: 21K16065
• 负责人: 平出 貴裕
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16065/
• 关键词: 肺動脈性肺高血圧症; ゲノム; 難治性血管病; RNF213遺伝子; もやもや病; マウスモデル; 病態解明; ゲノム解析; オミクス解析; 全身血管病; 指定難病; 病態解明研究; 個別化医療; RNF213; 遺伝子関連血管病

肺動脈性肺高血圧症(pulmonary arterial hypertension:PAH)は若年女性に好発する指定難病であり「告知番号86」として指定されている。PAH難病登録患者数は本邦では約4000名で、PAH患者の背景疾患として結合組織病や先天性心疾患などがあるが、全体の約3/4は原因を特定できない「特発性PAH」である。有効な治療法がなかった時代、診断からの平均余命は約2.8年と極めて予後不良な疾患であった。PAH発症に至る分子機構の大半は不明であり、根本的な治療方法は現在も確立していない。申請者の研究チームは、もやもや病の発症感受性遺伝子変化であるring finger protein 213 (RNF213)のR4810Kバリアントが、健常人集団と比較して日本人PAH患者に多く認め、従来の肺血管拡張薬では治療反応性が乏しく、生命予後不良因子であることを報告した。またRNF213 R4810KバリアントはPAHや末梢性肺動脈狭窄症、もやもや病など、全身の様々な血管病変の発症と関連しており、「RNF213関連血管病」という新規疾患概念を提唱した。病態解明に向けて、ヒトのR4810Kバリアントに相当する、Rnf213 R4828Kバリアント陽性マウスをCRISPR-Cas9システムを用いて作製した。10%低酸素負荷を行うと有意なPAHを発症し、Rnf213 R4828Kバリアントが疾患感受性遺伝子変化であることを証明した。またR4828K陽性マウスの肺でマイクロアレイ解析を行うと、野生型と比較して、炎症性ケモカインである因子Xが有意に発現していた。因子Xはがんの発生と関連しており、肺動脈血管細胞の異常増殖に関連している可能性が示唆された。ヒトのRNF213 R4810Kバリアント陽性患者の肺組織でも因子Xは上昇しており、PAH発症に関連するシグナルを今後検証する。

肺动脉高压（PAH）是一种指定的无法治愈的疾病，在年轻女性中很常见，被指定为“通知号86”。在日本，患有无法治愈的PAH疾病的患者人数约为4,000，PAH患者的背景疾病包括结缔组织疾病和先天性心脏病，但总计约3/4是“特发性PAH”，无法识别原因。在没有有效治疗的时代，诊断的平均预期寿命约为2。8年，这是一种预后较差的疾病。导致PAH发育的大多数分子机制尚不清楚，尚未确定基本治疗方法。申请人的研究小组报告说，环蛋白213（RNF213）的R4810K变体是一种敏感性基因的变化，对莫亚马亚病发作，比在健康人群中更为常见，并且在健康人群中，常见的肺血管舒张因子的治疗差，并且对较差的预测因素是不良的治疗因素。 RNF213 R4810K变体还与整个体内各种血管病变的发展有关，包括PAH，外周血肺动脉狭窄和Moyamoya病，并提出了一种新颖的“ RNF213与血管相关的血管疾病”的概念。为了澄清病理，使用CRISPR-CAS9系统生成了与人R4810K变体相对应的RNF213 R4828K变体阳性小鼠。 10％的缺氧负荷出现了显着的PAH，这表明RNF213 R4828K变体是疾病敏感性基因的改变。此外，与野生型相比，对R4828K阳性小鼠的肺进行了微阵列分析，炎症趋化因子因子X显着表达。因子X与癌症的发展有关，表明它可能与肺动脉血管细胞的异常增殖有关。因人RNF213 R4810K变体阳性患者的肺组织中因子X也升高，我们现在将检查与PAH发育相关的信号。

项目成果

PAH in Japan, focusing on the pathogenetic gene variants in BMPR2 and RNF213 genes.

日本PAH，重点关注BMPR2和RNF213基因的致病基因变异。

• 发表时间: 2022
• 作者: Fukushi I;Takeda K; Yoshizawa M;Kono Y;Hasebe Y; Onimaru H;Okada Y.;江守裕紀;數藤久美子;數藤久美子;數藤 久美子;數藤 久美子;Kumiko Suto;Kumiko Suto;Takahiro Hiraide
• 通讯作者: Takahiro Hiraide

Genetic Assessment for PAH: Challenging for Precision Medicine in Asia.

PAH 的遗传评估：亚洲精准医学面临的挑战。

• 发表时间: 2022
• 作者: Fukushi I;Takeda K; Yoshizawa M;Kono Y;Hasebe Y; Onimaru H;Okada Y.;江守裕紀;數藤久美子;數藤久美子;數藤 久美子;數藤 久美子;Kumiko Suto;Kumiko Suto;Takahiro Hiraide;Takahiro Hiraide
• 通讯作者: Takahiro Hiraide