膠芽腫・転移性脳腫瘍の腫瘍特異的T細胞に基づく腫瘍微小環境と治療による影響の解明

胶质母细胞瘤和转移性脑肿瘤中基于肿瘤特异性T细胞的肿瘤微环境和治疗效果的阐明

• 批准号: 21K15603
• 负责人: 細野 純仁
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15603/
• 关键词: 腫瘍免疫; 脳腫瘍; 転移性脳腫瘍; 神経膠腫

がん免疫療法は様々な癌種において有効性が実証され臨床応用されているが、その有効性は高くなく、膠芽腫や転移性脳腫瘍においても効果が低い可能性が指摘されている。がん免疫療法には腫瘍細胞を直接攻撃するT細胞（腫瘍特異的T細胞）が重要であるが、その脳腫瘍での解析は少なく抗腫瘍免疫応答に関する詳細な機序は不明な点が多い。そこで原発性及び転移性脳腫瘍の抗腫瘍免疫応答に対し放射線および免疫チェックポイント阻害剤（ICI）や分子標的薬を含む化学療法治療後の検体およびin vitroの実験系を用いた研究を計画した。本研究は、①保管検体の解析、②臨床検体を用いた腫瘍特異的T細胞の分離・解析、③In vitroでの検証の3つを軸に計画を立案した。①は放射線治療や化学療法を行った患者の腫瘍検体をもとにPD-L1やCD8の免疫染色を行い、それぞれの治療に対する抗腫瘍免疫応答を解析する。②は独自に確率した系を用いてフレッシュな状態で腫瘍浸潤T細胞を収集し、フローサイトメトリーで細かなPD-1やTregの解析を行う。さらに、③では②で樹立した反応系もしくは既に樹立しているCD3scFV導入細胞株と末梢血による反応系で、放射線や分子標的薬、細胞傷害性抗がん剤を加えることで、その影響を明らかにする。①により、多数での脳腫瘍の腫瘍微小環境の抗腫瘍免疫応答を腫瘍特異的T細胞の観点から明らかにし、さらに治療の影響も検討する。また②では細かいマーカーだけではなく実際の存在自体を明らかにし、③の実験系に用いる検体も同時に得て、③において実際に実験系で検証することで、より強固なデータを得られる。これらはバイオマーカーだけでなく脳腫瘍に対するICIとの併用療法に繋がる基盤データになり得る。

尽管已证明癌症免疫疗法在多种癌症类型中有效，并且在临床上已应用，但它不是很有效，并且指出它在胶质母细胞瘤和转移性脑肿瘤中的有效性较低。直接攻击肿瘤细胞的T细胞（肿瘤特异性T细胞）对于癌症免疫疗法很重要，但是对这些肿瘤的分析很少见，抗肿瘤免疫反应的详细机制尚不清楚。因此，我们计划了一项研究，以防止化学疗法治疗后使用标本的原发性和转移性脑肿瘤的抗肿瘤免疫反应，包括辐射和免疫检查点抑制剂（ICI）和分子靶向药物，以及体外实验系统。这项研究围绕三个要点设计：1）分析存储的样品，2）使用临床样本分离和分析肿瘤特异性T细胞，以及3）体外验证。 1）基于接受放射治疗或化学疗法的患者的肿瘤标本对PD-L1和CD8进行免疫染色，并分析对每种治疗的抗肿瘤免疫反应。 ②使用独特的概率系统以新鲜状态收集肿瘤浸润的T细胞，并使用流式细胞仪对PD-1和Treg进行详细分析。此外，在③中，通过添加辐射，分子靶药和细胞毒性抗癌药物来揭示在②或已经建立的CD3SCFV诱导细胞系和外周血的反应系统的影响。 ①将从肿瘤特异性T细胞的角度阐明许多脑肿瘤的肿瘤微环境的抗肿瘤免疫反应，并检查治疗的作用。此外，②不仅揭示了精细的标记，而且还揭示了实际存在本身，还可以在③同时获得实验系统中使用的标本，并且③实际上在③中的实验系统中验证它们，从而产生了更强大的数据。这些不仅可以是生物标志物，而且可以是导致与ICI结合疗法的基本数据。