アルツハイマー病の早期アミロイド病理において脳内浸潤T細胞の果たす役割の解明

阐明脑浸润 T 细胞在阿尔茨海默病早期淀粉样蛋白病理学中的作用

基本信息

批准号：
21K15473
负责人：
大谷木正貴
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15473/
关键词：
神経免疫認知症疾患神経変性疾患細胞免疫

项目摘要

アルツハイマー病（AD）患者脳では、アミロイドβ（Aβ）やリン酸化tauの脳内凝集が特徴的な病理変化であり、病変部位には活性化したグリア細胞に加え、種々のT細胞の浸潤が認められる。とくに、AD患者脳脊髄液中で抗原特異的なCD8陽性T細胞がオリゴクローナルに増殖していることが報告されているが、AD病態においてCD8陽性T細胞が担う病的意義については明らかとなっていない。本研究では、前年度までにAPPノックイン（APP-KI）マウスにおいてCD8陽性T細胞が脳内Aβ凝集に関与していることを明らかにしており、本年度はAPP-KIマウスとT細胞を特異的に欠くAPP/CD3eKOマウス、野生型マウスの脳内免疫細胞のシングルセルRNA-seqを行い、遺伝子発現変化を網羅的に解析した。野生型マウス、APP/CD3eKOマウスと比較してAPP-KIマウス脳では疾患関連ミクログリアが増加し、CD8陽性T細胞が活性化していること、主にケモカイン経路を介して活性化したCD8陽性T細胞と疾患関連ミクログリアが相互に関連していることが示唆された。また、T細胞受容体（TCR）レパトワ解析によりAPP-KIマウス脳における抗原特異的CD8陽性T細胞のオリゴクローナルな増殖が明らかとなり、APP-KIマウス脳に特徴的なCD8陽性T細胞のTCRを導入したT細胞ハイブリドーマを作成した。今後、CD8陽性T細胞の標的となる脳内分子・抗原の同定を進めることで、神経炎症やアミロイド病理変化における分子基盤の解析を進める。

在阿尔茨海默氏病（AD）的大脑中，淀粉样蛋白β（Aβ）和磷酸化的TAU的大脑聚集是特征的，除了病变外，各种T细胞也被浸润。尤其是据报道，AD患者的脑脊液中抗原特异性CD8阳性C细胞在寡核中增殖，但是在AD状态下，CD8阳性细胞的病理意义却不明显。这项研究表明，CD8阳性T细胞与上一年有关APP-KI小鼠的Aβ聚集体，今年指定了APP-KI小鼠和T细胞。全面分析了野生小鼠的脑免疫细胞的RNA-seq，以及基因表达的变化。与野生小鼠和APP/CD3EKO小鼠相比，APP-KI小鼠大脑会增加与疾病相关的小胶质细胞，激活CD8阳性T细胞，主要是通过趋化因子途径激活的CD8阳性T细胞。。此外，T细胞受体（TCR）Lepatova分析揭示了App-Ki小鼠脑中抗原特异性CD8阳性CD8阳性T细胞的寡克隆增殖，CD8阳性T细胞的TCR是由CD8阳性T细胞的TCR，这些TCR由这些阳性CD8阳性T细胞，这些TCR的特征是创建了App-KI小鼠大脑，引入了T细胞杂交瘤。将来，通过促进脑分子和抗原的鉴定，这是CD8阳性T细胞的靶标，我们将分析神经炎和淀粉样蛋白病理学中的分子基础设施。