肺炎球菌性肺炎における疾患感受性遺伝子の同定と病態増悪機構の解明

肺炎球菌肺炎疾病易感基因的鉴定及病情加重机制的阐明

基本信息

批准号：
21K15437
负责人：
進藤綾大
金额：
$ 2.91万
依托单位：
湘南医療大学 (2022)Toho University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肺炎球菌は、国・地域を問わず市中肺炎原因菌の最上位に位置し、本菌に感染することによる死亡率も高い。本菌は口腔・鼻腔に存在する常在菌であり、誤嚥などにより肺胞腔に侵入した肺炎球菌は好中球・肺胞マクロファージによって貪食殺菌されるが、莢膜が存在すると貪食殺菌に抵抗性を示す。肺炎球菌自体の病原性については多くの報告があるが、肺炎の重症化に関与する宿主側の要因については不明点が多いのが現状である。既に我々のグループでは、肺炎球菌に対する致死感受性の高いマウス系統を見出しており、これを用いることで致死感受性に関与する責任遺伝領域の特定を終えている。本研究の目的は、肺炎球菌に対する疾患関連性遺伝子(群)を同定し、感染応答への役割・分子機構を解析することである。これまでの解析から、ケモカインレセプターである Cxcr2 を責任遺伝子の1つとして推定しており、肺炎球菌感染直後の重症化型マウスでは自然免疫応答の遅延が認められることを明らかにしている。このことに関連して、重症化型マウスでは感染後期においても多くの肺炎球菌が肺内に残存し、炎症所見の増悪が認められることが判明した。また qPCR 法による解析から、重症化型マウスにおいてのみ、各種炎症性サイトカインおよび酸化ストレス関連遺伝子の著増が認められることが明らかとなった。続いて、肺炎の重症化が肺炎球菌莢膜の抗原提示能に関与している可能性を予測し、抗原提示に関与する網羅的検索(PCR Array)を行った。その結果、Ciita というMHC Class II の発現をコードする遺伝子の発現量が増加していた。さらに非常に興味深いことに、 CIITA および獲得免疫応答を誘導することが知られている IFNg の発現増加が、重症化マウスでのみ特異的に誘導されていることを見出した。

肺炎球菌位于所有国家和地区引起社区引起的肺炎致病细菌的顶部，由于这种细菌感染引起的死亡率也很高。该细菌是存在于口腔和鼻腔中的一种正常细菌，并且通过抽吸或其他手段进入肺泡腔的肺炎球菌是吞噬作用，并被嗜中性粒细胞和肺泡巨噬细胞灭菌，但是当存在胶囊时，它是抵抗吞噬和吞噬细胞的。关于肺炎球菌本身的致病性有许多报道，但目前关于肺炎严重程度涉及的宿主因素有许多未知数。我们已经在我们的小组中发现了对肺炎球菌高度致命的小鼠菌株，这些菌株已用于识别涉及致命敏感性的负责任遗传区域。这项研究的目的是鉴定肺炎球菌的疾病相关基因（组），并分析感染反应中的作用和分子机制。先前的分析已估计趋化因子受体CXCR2是负责基因之一，并且已经表明，在感染肺炎球菌后立即在严重病小鼠中观察到先天免疫反应的延迟。在这方面，发现在严重患病的小鼠中，即使在感染后期，许多肺炎球菌仍然存在于肺部，观察到炎症发现加剧。此外，QPCR分析表明，只有在严重疾病的小鼠中才能观察到各种炎症细胞因子和氧化应激相关基因的显着增加。随后，我们预测了肺炎囊囊的抗原表现能力可能与肺炎胶囊的抗原表现能力有关的可能性，并进行了涉及抗原表现的详尽搜索（PCR阵列）。结果，编码称为CIITA的MHC II表达的基因的表达水平增加了。更有趣的是，我们发现，IFNG的表达增加（已知会诱导CIITA并获得的免疫反应）专门诱导仅在严重疾病的小鼠中。