血中代謝物に着目したPD-1阻害薬の効果予測バイオマーカー開発基盤構築

建立一个开发生物标志物的平台来预测 PD-1 抑制剂对血液代谢物的影响

基本信息

批准号：
21K15373
负责人：
長谷拓明
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

大阪大学大学院医学系研究科　呼吸器・免疫内科協力のもと、非小細胞性肺がん患者を対象とした抗PD-1モノクローナル抗体ニボルマブに対するバイオマーカー同定を目標として、奏効患者10例および非奏効患者10例の探索コホートの解析を行うこととした。研究計画立案時においてはメタボローム解析の実施により奏効例を判別する代謝物の同定を予定していたが、この間当研究科における分析装置の拡充がなされトリプル四重極型質量分析装置を用いた包括的な脂質分析(リピドーム解析)およびオービトラップ型質量分析装置を用いた網羅的なタンパク質解析(プロテオーム解析)が可能となった。このようなマルチオミクス解析が実施可能となったことで、バイオマーカー候補の制御機構や分子の特性から予測され得る生理活性をも包括したシステマティックなアプローチが可能となった。血清におけるバイオマーカー探索を目指し、薬剤投与前の血清検体を用いた低分子の包括的測定およびプロテオーム解析を行い、そのデータをもとにバイオインフォマティクス手法を行うことで統合的な解釈を試みたところ、奏効例と非奏効例を隔てる要因にアポリポタンパク質の変化が示唆され、奏効例においてはリゾリン脂質の増加が起きていることを示す結果が得られた。これまで既報での免疫チェックポイント阻害剤への効果予測バイオマーカー探索研究において、未だ示されていない検討結果であり新たなバイオマーカー候補分子が得られたと考える。

在大阪大学医学研究生院与呼吸道和免疫学系合作，我们决定分析由10名反应患者和10名无反应患者组成的搜索队列，目的是识别抗PD-1单克隆抗体Nivolumab的生物标志物，在非小型细胞细胞癌症患者中。在计划研究时，我们计划确定可以通过进行代谢组分分析来确定反应病例的代谢产物，但是在此期间，我们研究生院的分析设备扩展了，从而可以使用三倍四倍体质谱仪和综合蛋白质分析（蛋白质组分析）使用Orbitsrap spemanters spemanters spematorserss进行全面的脂质分析（Lipidome分析）。这种多媒体分析已经成为可能，并且是一种系统的方法，涵盖了生物标志物控制机制和生物活性，可以从分子的特性中预测。为了在血清中搜索生物标志物，我们在药物给药前使用血清标本对小分子进行了全面的测量和蛋白质组学分析，并试图通过数据基于数据使用生物信息学方法来以整合的方式来解释它们。结果表明，载脂蛋白的变化是将反应与无反应病例分开的因素，表明在反应病例中溶物磷脂的增加。这是一项无法解释的研究，该研究是预测到目前为止对免疫检查点抑制剂的影响，并且据信已经获得了新的候选生物标志物分子。