胎児への安全性向上を目的としたジアゼパムのPEG修飾リポソーム製剤化に関する研究

PEG修饰地西泮脂质体制剂提高胎儿安全性的研究

基本信息

批准号：
21K15305
负责人：
北岡諭
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Josai University (2022)Hoshi University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15305/
关键词：
ジアゼパム薬物動態胎児リポソーム胎児移行性

项目摘要

子癇発作は、妊娠高血圧症候群の合併症であり、我が国における妊婦死亡の主たる要因の一つであり、子癇発作の治療にはジアゼパムが用いられている。研究代表者は、ジアゼパムを妊娠中期に使用した際、その代謝物オキサゼパムの母体から胎児への移行性が著しく高いことを報告している。この先行研究を基に、本研究では胎児でのオキサゼパム毒性発現回避する方法を開発することを目的としている。具体的には、ジアゼパムをリポソーム製剤化し、母体肝臓でのCYP3A4及びCYP2C19によるジアゼパムからオキサゼパムへの変換を阻害することにより、母体から胎児へのオキサゼパムの移行量を低下させられるか否かについて解析する。2022年度は、研究代表者の所属研究機関が変わったことから、まず初めにジアゼパム及びその代謝物（デスメチルジアゼパム、オキサゼパム）の定量分析系の再構築を進めた。その結果、これまでと同様に逆相とイオン交換の2つのカラムケミストリーによりターゲット分子を保持するミックスモードのカラムを用いた固相抽出法によりサンプルをクリーンナップし、遠心式エバポレーターによって溶媒を留去し、グラジエント開始時の移動相で再溶解することにより質量分析系での測定に問題ない試料溶液の調製が可能となった。加えて、新たな所属機関に利用可能なLC-MS/MSでジアゼパム及びその代謝物の分析に用いるMultiple Reaction Monitoring（MRM）メソッドの作成が終了し、現所属機関においてもジアゼパム及びその代謝物の定量分析が可能となった。また、動物実験に必要なその他の周辺機材の調達が終了したことから、次年度はジアゼパムとジアゼパムリポソーム製剤の薬物動態を代謝物も含め解析することを予定している。

子痫是先兆子痫高血压的并发症，是日本孕产妇死亡的主要原因之一，地西ep剂用于治疗子痫。首席研究者报告说，地西ep在妊娠中期使用，其代谢产物奥沙西epam的母亲到竞争过渡的较高。基于这项先前的研究，本研究旨在开发一种避免胎儿中毒性毒性发展的方法。具体而言，可以分析地西ep剂是否转化为脂质体配方，并在母体肝脏中通过CYP3A4和CYP2C19抑制地西ep剂量转化为Oxazepam，从而减少了Oxazepam从母体向胎儿转移的量。在2022年，随着主要研究者附属研究所的研究所的变化，我们首先重建了地西epa及其代谢物的定量分析系统（Desmethyldiazepam，oxzepam）。结果，与以前一样，通过在混合模式下通过固定相萃取清理样品，该模式通过两种反向相位和离子交换的两列化学固定目标分子，并通过离心蒸发剂进行溶剂蒸馏，并通过一个自由地构建了一个较高的溶液，从而在移动相中进行了较大的问题，从而使溶液的群体有可能构成量度的问题。此外，现在已经完成了可用于新的分支机构机构的LC-MS/MS分析地西epa及其代谢产物的多重反应监测方法（MRM）方法，现已完成，并且可以在当前的分支机构机构中对地西epa及其代谢产物进行定量分析。此外，随着动物实验所需的其他外围设备的采购已经结束，我们计划在明年分析地西epam和地西epam脂质体制剂的药代动力学，包括代谢物。