次世代シーケンサーを用いた粘液線維肉腫の網羅的解析と新規治療標的の探索

使用下一代测序对粘液纤维肉瘤进行综合分析并寻找新的治疗靶点

• 批准号: 18J12043
• 负责人: 竹内 康英
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18J12043/
• 关键词: 粘液繊維肉腫; 遺伝子変異解析; 粘液線維肉腫

本研究は粘液線維肉腫の遺伝子変異の詳細と、予後不良因子である低分化な成分が生じてくる遺伝学的機序や治療標的となりうる遺伝子異常を解明することを目的としている。遺伝子変異の詳細：全72症例の原発性MFSに対し、全エクソンシーケンス、ないしはターゲットシーケンスを行い、遺伝子変異を解析した。同時にシーケンスデータを用いて腫瘍内染色体のコピー数異常の解析も実施した。また、公開データベースに登録された116症例のデータも統合し解析した。130症例の全エクソンシーケンスデータで合計9,246個の遺伝子変異が検出され、中央値は55.5個であった。最も多くの症例で遺伝子変異を認めた遺伝子はTP53で、ATRX、RB1がそれに続いた。コピー数異常、ないしは免疫染色でのp53強陽性を含めた場合、合計104症例(55.3%)でTP53に関する異常が検出された。低分化な成分が生じてくる機序の解明について：12症例の腫瘍部由来DNAに対しメチル化アレイ実験を行い、公開データベースに登録された317症例の軟部肉腫メチル化アレイデータと統合して解析した。軟部肉腫は4個のクラスターに分類され、予後との有意な相関がみられた(p値：0.025)。粘液繊維肉腫に関する合計29症例のメチル化アレイデータを解析したが、予後や形態学的な変化と有意な相関を示す所見は得られなかった。現在ホルマリン固定後の組織に対するバイサルファイト全ゲノムシーケンスの実施によるより多くの症例での解析の実施を検討している。治療標的となりうる遺伝子異常に関して：上述の通り、現時点でMFSにおいて検出されている遺伝子異常はTP53の点突然変異やコピー数異常、形態学的異常と結びつきづらいエピゲノム変化などであり、分子標的治療薬の対象となりがたいもので、MFSの治療成績を劇的に向上させる遺伝子異常に関しては検出されていない。

这项研究旨在阐明粘纤维肉瘤遗传突变的遗传机制，以及可以是治疗靶标的遗传异常，在这种靶标中，分化差的成分很差，这是预后不良的因素。基因突变的详细信息：通过在所有72例病例中对主要MFS进行所有外显子序列或靶序列来分析基因突变。同时，还使用序列数据进行了对肿瘤内染色体的拷贝数异常的分析。还集成并分析了在公共数据库中注册的116个案例的数据。在130例外显子测序数据中总共检测到9,246个基因突变，中位值为55.5。在大多数情况下，基因突变基因是TP53，其次是ATRX和RB1。当包括拷贝数异常或对免疫染色的p53-高阳性时，总共104例（55.3％）检测到与TP53相关的异常。为了阐明发生不良分化的成分的机制：我们对12例肿瘤衍生的DNA进行了甲基化阵列实验，并通过将它们与在公共数据库中注册的317例病例的软组织肉瘤甲基化阵列数据中整合在一起进行分析。软组织肉瘤分为四个簇，与预后有显着相关性（p值：0.025）。分析了总共29例粘纤维肉瘤的甲基化阵列数据，但尚无发现与预后或形态学变化显着相关的发现。目前，我们正在考虑在福尔马林固定后对组织上的甲硫酸氢盐进行整个基因组测序，从而在更多情况下进行分析。关于可以是治疗靶点的遗传异常：MFS中目前被发现的遗传异常包括TP53中的点突变，拷贝数异常和表观基因组的变化很难与形态异常相关，使它们难以靶向它们作为分子靶向的概念，并且无法靶向概念性，并不是概括性的遗传性概念性的遗传性概念是概括性的，概念性的遗传是概括性的。 MF的结果。

项目成果

Myxofibrosarcoma is characterized by frequent abnormalities in TP53 and increased genetic instability

粘液纤维肉瘤的特点是 TP53 频繁异常和遗传不稳定性增加

• 发表时间: 2019
• 作者: Yasuhide Takeuchi;Annegret Kunitz;Hiromichi Suzuki;Kenichi Yoshida;Yuichi Shiraishi;Teppei Shimamura;Kenichi Chiba;Hiroko Tanaka;Nobuyuki Kakiuchi;Yusuke Shiozawa;Akira Yokoyama;Tetsuichi Yoshizato;Kosuke Aoki;Yoichi Fujii;Hideki Makishima
• 通讯作者: Hideki Makishima

粘液線維肉腫の遺伝子変異・腫瘍内多様性の検討

粘液纤维肉瘤基因突变和瘤内多样性的检查

• 发表时间: 2018
• 作者: 竹内康英;鈴木啓道,吉田健一,垣内伸之,塩澤裕介,白石友一,牧島秀樹,Damm Frederik,羽賀博典,小川誠司
• 通讯作者: 鈴木啓道,吉田健一,垣内伸之,塩澤裕介,白石友一,牧島秀樹,Damm Frederik,羽賀博典,小川誠司

Comprehensive analysis of genetic alterations and intratumor heterogeneity in myxofibrosarcoma

粘液纤维肉瘤遗传改变和瘤内异质性的综合分析

• 发表时间: 2018
• 作者: Yasuhide Takeuchi;Annegret Kunitz;Hiromichi Suzuki;Kenichi Yoshida;Yuichi Shiraishi;Teppei Shimamura;Kenichi Chiba;Hiroko Tanaka;Nobuyuki Kakiuchi;Yusuke Shiozawa;Akira Yokoyama;Tetsuichi Yoshizato;Kosuke Aoki;Yoichi Fujii;Hideki Makishima
• 通讯作者: Hideki Makishima

粘液線維肉腫にみられるTP53の異常と著明な遺伝的不安定性

粘液纤维肉瘤中 TP53 异常和显着的遗传不稳定性

• 发表时间: 2019
• 作者: 竹内 康英;鈴木 啓道;吉田 健一;白石 友一;垣内 伸之;塩澤 裕介;井上 善景;千葉 健一;牧島 秀樹;宮野 悟;羽賀 博典;Damm Frederik;小川 誠司
• 通讯作者: 小川 誠司