Development of divide-and-conquer based docking method using common partial structures of hundreds of millions of compounds

使用数亿种化合物的共同部分结构开发基于分而治之的对接方法

基本信息

批准号：
17J06897
负责人：
柳澤渓甫
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1億件以上もの膨大な数の化合物から薬剤候補化合物を計算機で選別するバーチャルスクリーニングは、薬剤開発の初期段階における重要技術とされている。本研究は、従来手法では1億件の処理に数十年を要するタンパク質-化合物ドッキング計算について、化合物部分構造（フラグメント）の計算結果の再利用を行う手法を開発し、速度的にも精度的にも良好な手法を開発するものである。平成30年度は、【1.ドッキング手法の精度改善】および【2.薬剤開発への応用】を実施した。以下に研究成果を示す。【1.ドッキング手法の精度改善】平成29年度までに開発した、部分構造の計算結果の再利用に基づくドッキングツールのプロトタイプについて、複合体構造を評価するスコア関数が同類のAutoDock Vinaに比べて精度が劣ることが判明した。フラグメント分割に基づく「複合体構造の探索手法」と「スコア関数」が協調的に機能していないことが考えられたため、衝突項の一時的な緩和などの改善を行い、精度を向上させた。【2.薬剤開発への応用】ドッキング手法の熱帯病(NTDs)薬剤開発への応用として、ウエストナイル熱ウイルスとの関連が示唆されているc-Yesタンパク質とのドッキング計算を行った。タンパク質ファミリーに属するc-Srcの結晶構造(PDBID: 3G6G)からモデリングを行うことでc-Yesタンパク質の構造を推定し、この構造に対してZINC15に登録されている化合物をドッキングした。結合様式を目視で精査したところ、パノビノスタットの名称で知られる承認済薬剤などが上位に存在しており、既存薬剤を別の用途に利用するリポジショニングによる薬剤開発が可能であることが示唆された。以上の研究成果に加え、部分構造の計算結果の再利用を最適化するアルゴリズムがComputational Biology and Chemistry誌に掲載された。

虚拟筛选是利用计算机从超过 1 亿种化合物中筛选候选药物，被认为是药物开发早期阶段的一项重要技术。在这项研究中，我们开发了一种方法，可以重复使用化合物部分结构（片段）的计算结果来进行蛋白质-化合物对接计算，而使用传统方法需要数十年才能处理1亿个结果。这个目的。 2018财年，我们开展了[1.提高对接方法的准确性]和[2.在药物开发中的应用]。研究结果如下所示。 [1. 提高对接方法的准确性] FY2017开发的对接工具原型基于子结构的计算结果，发现评估复杂结构的评分函数比类似的AutoDock Vina更准确。变得低人一等。人们认为基于片段划分的“复杂结构搜索方法”和“评分函数”不能协同工作，因此进行了临时放宽碰撞项等改进以提高准确性。 [2.在药物开发中的应用] 作为对接方法在热带病（NTD）药物开发中的应用，我们与被认为与西尼罗河病毒有关的c-Yes蛋白进行了对接计算。。 c-Yes 蛋白的结构是通过对属于该蛋白家族的 c-Src (PDBID: 3G6G) 晶体结构进行建模来估计的，并将 ZINC15 中注册的化合物与该结构对接。对结合模式的目视检查显示，已批准的药物帕比司他位居榜首，这表明可以通过重新定位现有药物用于其他用途来开发药物。除了上述研究成果外，一种优化子结构计算结果重用的算法发表在Computational Biology and Chemistry上。