Mtus1遺伝子による心肥大抑制機構の解明とその臨床応用

Mtus1基因抑制心肌肥厚机制的阐明及其临床应用

基本信息

批准号：
18K15873
负责人：
伊藤慎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15873/
关键词：
心肥大心不全遺伝子変異遺伝子解析

项目摘要

1. Mtus1バリアントの発現制御解析我々の研究により、マウス圧負荷心不全モデルや、Angiotensin IIおよびPhenylephrine負荷心肥大モデルを用いた実験で、Mtus1のvariantであるMtus1Aが心肥大期より増加することがわかった。Mtus1の発現制御を解明するため、心肥大の転写因子として知られているc-Mycを仔ラット心筋細胞に強制発現させたところ、Mtus1Aの発現増加がみられた。しかし、ChIPアッセイではその結合を示すことはできなかった。また、GATA2、CTCF、MEF2についてもChIPアッセイなどで、その結合は示せなかった。2. ヒト心筋症サンプルを用いたMtus1蛋白の発現解析アデノウイルスベクターを用いて、MTUS1のバリアントを仔ラット心筋細胞に強制発現させ免疫染色を行ったところ、Mtus1Aはミトコンドリア、Mtus1Bは核膜、Mtus1Cは微小管と、局在が異なることを明らかにした。心肥大モデルマウスを用いた組織学的検討では、血管平滑筋、内膜、線維巣ではMtus1の発現は見られず、心臓においては心筋細胞特異的に発現していることを明らかにした。また、ヒト心臓組織を用いた免疫染色では、肥大型心筋症においてMtus1の心筋発現が増加しており、Mtus1の発現は心肥大の程度と関与することがわかった。3. Mtus1遺伝子の変異解析2022年度は、国内外のデータベースも含めたin silico解析を行った。Mtus1遺伝子のMissense 25例, Gross deletion mutation 1例を認めたが、心不全の病態と関連するものは同定できていない。

1.Mtus1变异体的表达调控分析我们的研究表明，在小鼠压力超负荷心力衰竭模型以及血管紧张素II和去氧肾上腺素应激模型的实验中，Mtus1的变异体Mtus1A从心脏肥大阶段开始增加。为了阐明 Mtus1 表达的调节，我们将已知为心脏肥大的转录因子的 c-Myc 强制表达到幼鼠心肌细胞中，并发现 Mtus1A 的表达增加。然而，ChIP 检测无法证明这种结合。此外，ChIP 检测中未显示 GATA2、CTCF 和 MEF2 的结合。 2.利用人心肌病样本进行Mtus1蛋白的表达分析当我们使用腺病毒载体在幼鼠心肌细胞中强制表达MTUS1的一个变体并进行免疫染色时，我们发现Mtus1A是线粒体，Mtus1B是核膜，Mtus1C是线粒体，Mtus1B是核膜上，Mtus1C 显示其定位与微管不同。使用心脏肥大模型小鼠的组织学研究表明，Mtus1不在血管平滑肌、内膜或纤维化巢中表达，而是在心脏的心肌细胞中特异性表达。此外，使用人类心脏组织的免疫染色显示，肥厚型心肌病中Mtus1的心肌表达增加，并且Mtus1的表达与心脏肥大的程度相关。 3. Mtus1基因突变分析 2022年，我们进行了包括国内和国际数据库在内的计算机分析。我们在 Mtus1 基因中发现了 25 例错义突变和 1 例严重缺失突变，但我们无法鉴定出任何与心力衰竭病理相关的突变。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Alternative splicing of Mtus1 mRNA affects cardiac hypertrophy and heart failure

Mtus1 mRNA 的选择性剪接影响心脏肥大和心力衰竭

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
伊藤　慎
通讯作者：
伊藤　慎

Long Non-Coding RNA Malat-1 Is Dispensable during Pressure Overload-Induced Cardiac Remodeling and Failure in Mice

长非编码 RNA Malat-1 在压力过载诱导的小鼠心脏重塑和衰竭过程中是可有可无的

DOI：
10.1371/journal.pone.0150236
发表时间：
2016
期刊：
PLoS ONE
影响因子：
3.7
作者：
Peters T;Hermans-Beijnsberger S;Beqqali A;Bitsch N;Nakagawa S;Prasanth KV;de Windt LJ;van Oort RJ;Heymans S;Schroen B
通讯作者：
Schroen B