内因性オキシトシンによる血糖恒常性維持システムの解明と糖尿病治療基盤

阐明内源性催产素维持血糖稳态的系统及糖尿病治疗的基础

• 批准号: 18K08524
• 负责人: 出崎 克也
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Iryo Sosei University (2020-2022)Jichi Medical University (2018-2019)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08524/
• 关键词: インスリン分泌; オキシトシン; 糖代謝; インスリン; グルカゴン; カチオンチャネル; 視床下部

下垂体ホルモンのオキシトシンは、子宮収縮作用や射乳促進作用などが広く知られているが、糖代謝における内因性オキシトシンの生理的役割は不明である。また、糖尿病におけるオキシトシンの病態生理学的意義も未解明である。本研究では、オキシトシンの生理的インスリン分泌調節作用を明らかにすることを目的とし、オキシトシンの膵β細胞シグナル伝達を検討した結果、オキシトシンがグルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進することが分かった。そこで、オキシトシンの細胞内シグナルの解明のためにグルコース濃度依存的にインスリン分泌促進作用を示す新規糖尿病治療薬のImegliminの作用とオキシトシンの作用を比較検討した。雄性C57BL/6Jマウスからコラゲナーゼ法により膵島を分離し、ELISA法にて膵島インスリン分泌を測定した。 離β細胞イオンチャネル電流および膜電位をパッチクランプ法により測定した。マウス膵島細胞に対する新規糖尿病治療薬Imegliminの効果を検討した結果、Imegliminは濃度依存的に膵島グルコース誘発インスリン分泌を促進した。Imegliminは、cADPR阻害薬の存在下ではインスリン分泌を促進しなかった。また、Imegliminは膵β細胞のカチオンチャネル（TRPM2チャネル）を活性化し、TRPM2-KOマウスの膵島ではImegliminのインスリン分泌促進作用が消失した。以上より、Imegliminは膵β細胞のcADPRを介してTRPM2チャネルを活性化し、インスリン分泌を促進することを明らかにした。本研究により、新たなインスリン分泌シグナルが見出され、オキシトシンシグナルへの関与が示唆される。

垂体激素催产素以其子宫收缩和牛奶促进特性而闻名，但内源性催产素在葡萄糖代谢中的生理作用尚不清楚。催产素在糖尿病中的病理生理意义也不清楚。这项研究旨在阐明催产素的生理胰岛素分泌调节作用，并检查催产素的胰腺β细胞信号传导，发现催产素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌。因此，为了阐明催产素的细胞内信号，我们比较了imeglimin的作用，imeglimin是一种新型的糖尿病药物，以葡萄糖浓度依赖性方式表现出胰岛素促促促进蛋白启动子活性，以及​​氧毒素的作用。胰岛通过胶原酶方法从雄性C57BL/6J小鼠中分离出来，并使用ELISA方法测量胰岛胰岛素分泌。通过斑块夹法测量β细胞离子通道电流和膜电位。由于新型糖尿病药物Imeglimin对小鼠胰岛细胞的影响，iMeglimin以浓度依赖性方式促进胰岛葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在CADPR抑制剂的存在下，imeglimin并未促进胰岛素分泌。此外，iMeglimin激活胰腺β细胞的阳离子通道（TRPM2通道），并且在TRPM2-KO小鼠的胰岛中消除了伊梅林蛋白的胰岛素泌尿素分泌作用。从上面可以揭示出Imeglimin在胰腺β细胞中通过CADPR激活TRPM2通道并促进胰岛素分泌。这项研究发现了新的胰岛素分泌信号，表明它们参与了催产素信号。

项目成果

膵β細胞GPR40シグナルはTRPチャネル活性化を介してKATP非依存性にインスリン分泌を増強する

胰腺β细胞GPR40信号通过TRP通道激活以不依赖KATP的方式增强胰岛素分泌

• 发表时间: 2019
• 作者: 山田 穂高;船崎 俊介;吉田 昌史;伊藤 聖学;出崎 克也;川上 正舒;石川 三衛;加計 正文;原 一雄
• 通讯作者: 原 一雄

Gq-mediated activation of non-selective cation channels in insulin releasing b-cells

Gq 介导的胰岛素释放 B 细胞非选择性阳离子通道的激活

• 发表时间: 2019
• 作者: 山田 穂高;船崎 俊介;吉田 昌史;伊藤 聖学;出崎 克也;川上 正舒;石川 三衛;加計 正文;原 一雄;Dezaki Katsuya
• 通讯作者: Dezaki Katsuya

Ninjin-yoeito activates ghrelin-responsive and unresponsive NPY neurons in the arcuate nucleus and counteracts cisplatin-induced anorexia

• DOI: 10.1016/j.npep.2019.03.001
• 发表时间: 2019-06-01
• 期刊: NEUROPEPTIDES
• 影响因子: 2.9
• 作者: Goswami, Chayon;Dezaki, Katsuya;Yada, Toshihiko
• 通讯作者: Yada, Toshihiko

オキシトシン経鼻投与は内因性オキシトシン分泌を促進し耐糖能を向上させる

鼻内给予催产素促进内源性催产素分泌并改善糖耐量

• 发表时间: 2018
• 作者: 山田 穂高;船崎 俊介;吉田 昌史;伊藤 聖学;出崎 克也;川上 正舒;石川 三衛;加計 正文;原 一雄;Dezaki Katsuya;出崎克也
• 通讯作者: 出崎克也

消化管ホルモンによるTRPM2を介したインスリン分泌調節

胃肠道激素通过TRPM2调节胰岛素分泌

• 发表时间: 2021
• 作者: 稲垣 暢也;出崎 克也;原田 直樹;原田 範雄;出崎 克也
• 通讯作者: 出崎 克也