開口分泌小胞形成過程における脂質二重膜の生理機能とその破綻による病態の解明

阐明胞吐囊泡形成过程中脂质双层膜的生理功能及其破裂引起的病理学

基本信息

批准号：
18K06815
负责人：
田中俊昭
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

開口分泌小胞を形成する脂質二重膜の構造を解析する中で、脂質二重膜を構成する分子の１つとしてジアシルグリセロールキナーゼの様々なアイソザイムが重要な働きをしていることを見出し、細胞内の様々な生命現象のシグナル伝達に関与していることを検証してきた。また、分泌小胞を細胞内から形質膜へリクルートする働きをもつ開口分泌複合体の構成分子の１つであるSec6が、癌化や炎症反応といった病的状況下において過剰発現または機能亢進していることを見出した。特にSec6は、プロテインホスファターゼの１つであるPP2Aがターゲット分子との結合において、プラットフォーム、またはスキャホールド的な働きがあることを見出した。このことは、Sec6が細胞内における様々な分子の機能において、on/offに関わるリン酸化と脱リン酸化を調節することを示唆するものである。さらにこの知見は、開口分泌小胞の脂質二重膜における膜タンパクのリン酸化を調節することを意味し、分泌小胞が細胞内において形成される過程や、分泌小胞が内包するタンパク質やRNAへの影響が出ることによって、分泌小胞を介した細胞間伝達へも影響を与えることが示唆された。癌化や炎症において、PP2Aの機能は破綻し細胞内における正常な脱リン酸化が機能不全に陥ることから、開口分泌の正常な放出や細胞間コミュニケーションについても病的状況下においては、機能不全に陥っている可能性が示唆された。現在、開口分泌小胞の脂質二重膜における膜タンパクのリン酸化・脱リン酸化状態を精査し、病的状態における開口分泌小胞の膜構造の変化や内包するタンパク質やRNAへの影響に注目して研究を進めている。

在分析形成胞吐囊泡的脂质双层膜的结构时，我们发现二酰甘油激酶的各种同工酶作为构成脂质双层膜的分子之一发挥着重要作用，我们已经证实它参与了信号传递。细胞内的各种生物现象。此外，Sec6是胞吐复合物的组成分子之一，其功能是将分泌囊泡从细胞内部募集到质膜，在癌变和炎症反应等病理条件下，Sec6会过度表达或过度活跃。特别是，Sec6 发现 PP2A（一种蛋白磷酸酶）充当与靶分子结合的平台或支架。这表明Sec6调节各种细胞内分子功能的磷酸化和去磷酸化的开/关。此外，这一发现意味着胞吐囊泡的脂质双层中的膜蛋白的磷酸化以及细胞内形成分泌囊泡的过程以及分泌囊泡内所含的蛋白质和RNA受到调节。该效应还影响通过分泌囊泡的细胞间通讯。在癌症和炎症中，PP2A的功能崩溃，细胞内正常的去磷酸化变得功能障碍，因此在病理条件下正常的胞吐释放和细胞间通讯也变得功能障碍。目前，我们正在研究胞吐囊泡脂质双层中膜蛋白的磷酸化和去磷酸化状态，重点关注病理条件下胞吐囊泡膜结构的变化以及对其所含蛋白质和RNA的影响。研究。