メガリンを基盤とするα-klotho、FGF23による新規リン代謝調節機構の解明

阐明基于巨蛋白的 α-klotho 和 FGF23 的新型磷代谢调节机制

基本信息

批准号：
19K08674
负责人：
桑原頌治
金额：
$ 2.75万
依托单位：
The University of Shiga Prefecture
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

慢性腎臓病患者における血中リン濃度高値は生命予後を規定する因子である。そのため慢性腎臓病患者の血中リン濃度管理は重要な課題であるが、その調整機序はいまだに不明な点が多い。本研究課題では、腎臓の近位尿細管細胞に発現するエンドサイトーシス受容体であるメガリンを基盤とする新たな腎臓のリン代謝調節機構を明らかにすることが目的である。これまでに、このメガリンを欠損するマウスではリン代謝調節に関与する因子の代謝が変化していることを明らかにしてきた。特に老化関連因子であるアルファklothoの代謝に注目して研究を行った結果、多くのタンパク質の取り込みに関与するメガリンがアルファklothoの取り込みにも関与している可能性を発見した。アルファklothoは腎臓の遠位尿細管に強い発現を示すが、一方で腎臓におけるリン代謝は主に近位尿細管で行われるという、場所の矛盾を解き明かす発見である可能性がある。遠位尿細管に発現するアルファklothoは細胞外領域が切断され、血中を循環している。本研究課題の発見では、この血中の遊離型アルファklothoが糸球体をろ過した後に、メガリンを介して近位尿細管細胞でトラップもしくはエンドサイトーシスされる機序を明確にしたものである。またリンの再吸収に重要な役割を果たすリン輸送体、NaPi2aは必要に応じて近位尿細管細胞の膜表面からエンドサイトーシスされる機序が示されており、そのエンドサイトーシスにメガリンが関与する機序がある。本研究では、近位尿細管のメガリンに結合したアルファklothoがリン輸送体のエンドサイトーシスに関与する可能性を初めて示すものである。

慢性肾脏病患者的高血磷浓度是决定生命预后的因素。因此，控制慢性肾脏病患者的血磷水平是一个重要问题，但其调节机制仍不清楚。该研究项目的目的是阐明基于巨蛋白（一种在肾近端肾小管细胞中表达的内吞受体）调节肾磷代谢的新机制。到目前为止，我们已经证明，在缺乏这种巨蛋白的小鼠中，参与磷代谢调节的因子的代谢发生了改变。通过特别关注衰老相关因子 α-Klotho 代谢的研究结果，我们发现参与多种蛋白质摄取的巨蛋白也可能参与 α-Klotho 的摄取。 Alpha-klotho 在肾脏的远端肾小管中强烈表达，而肾脏中的磷代谢主要发生在近端肾小管中，这一发现可能揭示位置悖论。远端肾小管中表达的α-klotho的细胞外区域被裂解并在血液中循环。该研究项目的结果阐明了血液中的游离α-klotho在滤过肾小球后通过巨蛋白被捕获或内吞到近端肾小管细胞中的机制。此外，还显示了一种机制，其中在磷重吸收中发挥重要作用的磷转运蛋白NaPi2a在必要时从近端肾小管细胞的膜表面被胞吞，而巨蛋白也参与了这种胞吞作用。这项研究首次表明，近曲小管中与巨蛋白结合的α-klotho可能参与磷转运蛋白的内吞作用。