Development of treatment for autism spectrum disorder relating with oxytocin and miRNA

与催产素和miRNA相关的自闭症谱系障碍治疗方法的进展

• 批准号: 19K08258
• 负责人: 山形 崇倫
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08258/
• 关键词: 自閉スペクトラム症; 神経発達症; MECP2関連疾患; MECP2重複症候群; miRNA; Rett症候群; 概日リズム関連遺伝子; MECP2; 治療; オキシトシン

自閉スペクトラム症(ASD)等の神経発達症および関連疾患のRett症候群／MECP2重複症候群の病因、病態解明を目的とした病因遺伝子同定と機能解析、および治療法開発研究を行ってきた。aCGHが保険適用になったため、研究から外れた。エクソーム解析実施し、候補遺伝子を同定した神経発達症患者2例を報告した。また、他施設のMECP2重複症候群患者を診断し、既存患者を含めた3名の臨床症状を共同研究者達と解析し報告した。今後の治療法開発における対照データとして有用である。治療法開発研究として、オキシトシン神経系を賦活する機能性糖質のASDに対する効果解析の臨床研究とMECP2関連疾患に対するmiRNAや遺伝子治療の治療可能性を検討している。機能性糖質の臨床研究は、新型コロナウィルスの影響でリクルート困難なため中断していた。再開し、現在4名登録し1名で治療開始した。肝機能障害や高脂血症などの除外基準に抵触した患者が複数名おり、それらの治療を実施して、参加可能かどうかを再検討する予定である。さらにリクルートを進めていく。昨年度までに、MECP2のｍRNA発現を抑制するmiRNAを、iPS細胞から分化させた神経細胞に導入してスクリーニングした。そのなかから抑制の程度が0.5-0.8程度で有望なmiRNAを4個選択し、タンパク発現を解析した結果、MECP2タンパクの発現も0.6から0.8程度に抑制された。抑制しすぎないことも重要であり、オフターゲットを考えると、軽度抑制するmiRNAを複数組み合わせることも検討される。今後、オフターゲット作用も確認しながら、治療に使用するmiRNAを選択し、Mecp2重複症候群モデル動物での治療効果判定に進めていく。

我们一直在进行研究，以鉴定和功能分析致病基因，并开发治疗方法，旨在阐明自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育障碍和雷特综合征/MECP2重复综合征等相关疾病的病因和病理学。由于 aCGH 有保险，因此他不再被纳入研究。我们报告了两例神经发育疾病患者，我们对这些患者进行了外显子组分析并确定了候选基因。此外，我们还在其他机构诊断了 MECP2 重复综合征患者，并与我们的共同研究人员一起分析和报告了三名患者（包括现有患者）的临床症状。这将有助于作为未来治疗开发的控制数据。作为治疗开发研究的一部分，我们正在进行临床研究，分析激活催产素神经系统的功能性碳水化合物对 ASD 的影响，并研究 miRNA 和基因疗法对 MECP2 相关疾病的治疗潜力。由于新型冠状病毒导致招募困难，功能性碳水化合物的临床研究已暂停。我们已重新开放诊所，目前已有 4 名患者登记，1 名患者已开始治疗。有多名患者符合肝功能障碍、高脂血症等排除标准，我们计划对他们进行治疗，并重新考虑是否可以参加。我们将继续进一步招募。直到去年，我们将抑制MECP2 mRNA表达的miRNA引入到iPS细胞分化的神经元中并进行筛选。其中，我们选择了4个抑制程度约为0.5-0.8的有前景的miRNA，并分析了它们的蛋白表达，结果MECP2蛋白表达也被抑制至约0.6至0.8。同样重要的是不要抑制太多，考虑到脱靶，还可以考虑组合多个轻度抑制的 miRNA。未来，我们将选择用于治疗的miRNA，同时确认脱靶效应，并继续确定Mecp2重复综合征模型动物的治疗效果。

项目成果

Developmental changes of the neural mechanisms underlying level 2 visual perspective‐taking: A functional near‐infrared spectroscopy study

2级视觉视角采择神经机制的发育变化：功能性近红外光谱研究

• DOI: 10.1002/dev.22229
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 2.2
• 作者: Hirai Masahiro;Sakurada Takeshi;Ikeda Takahiro;Monden Yukifumi;Shimoizumi Hideo;Yamagata Takanori
• 通讯作者: Yamagata Takanori

The ATRX splicing variant c.21-1G>A is asymptomatic

ATRX 剪接变体 c.21-1G

• DOI: 10.1038/s41439-022-00212-x
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 1.5
• 作者: Kojima Karin;Wada Takahito;Shimbo Hiroko;Ikeda Takahiro;Jimbo Eriko F.;Saitsu Hirotomo;Matsumoto Naomichi;Yamagata Takanori
• 通讯作者: Yamagata Takanori

Two cases of DYNC1H1 mutations with intractable epilepsy

DYNC1H1突变合并顽固性癫痫2例

• DOI: 10.1016/j.braindev.2021.05.005
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 1.7
• 作者: Matsumoto Ayumi;Kojima Karin;Miya Fuyuki;Miyauchi Akihiko;Watanabe Kazuhisa;Iwamoto Sadahiko;Kawai Kensuke;Kato Mitsuhiro;Takahashi Yukitoshi;Yamagata Takanori
• 通讯作者: Yamagata Takanori

Circadian-relevant gene PERIOD3 is related to autism spectrum disorder and has function neuronal development

昼夜节律相关基因PERIOD3与自闭症谱系障碍相关并具有神经元发育功能

• 发表时间: 2019
• 作者: Miyauchi A; Noda M; Matsumoto A; Goto M; Kojima K; Osaka H; Jimbo E; Nagata K; Yamagata T
• 通讯作者: Yamagata T

Comprehensive Genetic Analysis of Non-syndromic Autism Spectrum Disorder in Clinical Settings

临床环境中非综合征型自闭症谱系障碍的综合遗传分析

• DOI: 10.1007/s10803-021-04910-3
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 3.9
• 作者: Ohashi K; Fukuhara S; Miyachi T; Asai T; Imaeda M; Goto M; Kurokawa Y; Anzai T; Tsurusaki Y; Miyake N; Matsumoto N; Yamagata T; Saitoh S
• 通讯作者: Saitoh S