オレキシン神経とその上流の神経回路がカタプレキシーを抑制するメカニズムの解明

阐明食欲素神经元及其上游神经回路抑制猝倒的机制

基本信息

批准号：
19J22270
负责人：
伊藤洋人
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は、より詳細かつ正確な脳機能発現の理解が、神経精神疾患の克服や超早期介入による発症予防のために必要だと考えている。申請者は本研究課題を進める過程で、「覚醒時」に主に活動すると考えられていたオレキシン神経が「睡眠中」に特徴的な活動動態を示すことを、超小型内視顕微鏡を用いた詳細な神経活動の観察から発見した。そこで、この睡眠中のオレキシン神経の活動の生理的機能を解明すること、および未だに機序が不明なナルコレプシーにおけるカタプレキシーなどのレム睡眠関連症状への関与の可能性を検討することに研究目的を変更した。オレキシン神経はノンレム睡眠時には非連続的な同期活動を、レム睡眠時にはサブポピュレーションによる連続的な活動を示したが、ノンレム睡眠からレム睡眠への移行時には活動は低下していた。この活動動態を踏まえ、光遺伝学によるオレキシン神経の抑制実験を行った所、ノンレム睡眠中のレム睡眠への移行率が増加した。ノンレム睡眠中にオレキシン神経をより低活動にさせることで、レム睡眠への移行を促進したと考えられた。さらに、オレキシンペプチドを欠損させたナルコレプシーモデルマウスでレム睡眠時のオレキシン神経の活動が低下していたことから、レム睡眠特異的なオレキシン神経の抑制を行った所、抑制後のレム睡眠、およびナルコレプシーモデルマウスでは抑制後のカタプレキシーが増加した。レム睡眠時のオレキシン神経の活動はその後のレム睡眠やカタプレキシーを抑制する働きがあることを示唆した。本研究は、これまで注目されてこなかった睡眠中のオレキシン神経の活動動態を明らかにし、そのレム睡眠の調整機能、およびナルコレプシー病態への関与を明らかにした画期的な研究である。より詳細なオレキシン神経の活動動態を解明し、睡眠状態に応じたより正確なオレキシン神経の機能を解明したことで、ナルコレプシーの新たな治療標的を見出した。

申请人认为，更详细、更准确地了解大脑功能的表达对于克服神经精神疾病并通过超早期干预预防其发作是必要的。在进行该研究项目的过程中，申请人使用超紧凑型内窥镜发现，食欲素神经被认为主要在清醒时活跃，但在睡眠期间表现出特征性的活动动态。这一发现是通过对神经活动的详细观察得出的。。因此，研究目的改为阐明睡眠期间食欲素神经活动的生理功能，并探讨其参与快速眼动睡眠相关症状（如发作性睡病中的猝倒）的可能性，但其机制尚不清楚。。食欲素神经元在 NREM 睡眠期间表现出不连续的同步活动，而在 REM 睡眠期间表现出连续的亚群活动，但在从 NREM 睡眠到 REM 睡眠的过渡过程中，活性下降。基于这种活动动力学，我们进行了一项利用光遗传学抑制食欲素神经元的实验，发现非快速眼动睡眠期间向快速眼动睡眠的转变率增加。人们认为，通过降低非快速眼动睡眠期间食欲素神经元的活性，可以促进向快速眼动睡眠的转变。此外，在缺乏食欲素肽的发作性睡病模型小鼠中，快速眼动睡眠期间的食欲素神经活性降低，并且当快速眼动睡眠特异性食欲素神经被抑制时，模型小鼠的快速眼动睡眠和猝倒症被抑制。有人提出，快速眼动睡眠期间食欲素神经元的活动具有抑制随后的快速眼动睡眠和猝倒的作用。这是一项开创性的研究，阐明了迄今为止尚未受到关注的睡眠期间食欲素神经元的活动动态，并揭示了其在调节快速眼动睡眠中的作用及其与发作性睡病病理学的关系。通过阐明食欲素神经的更详细的活动动态并阐明食欲素神经根据睡眠状态的更准确的功能，我们发现了发作性睡病的新治疗靶点。