Development of therapy of pulmonary ischemia-reperfusion injury targeting ubiquitin ligase

泛素连接酶靶向治疗肺缺血再灌注损伤的研究进展

• 批准号: 19K09289
• 负责人: 杉本 龍士郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09289/
• 关键词: 肺移植; 虚血再灌流障害; 血管内皮細胞; ユビキチンリガーゼ; Cullin-3; 酸化ストレス; 虚血再灌流; モデルマウス

肺虚血再灌流障害の分子メカニズムの理解とその予防法開発は、肺移植にとって重要である。虚血再灌流障害は、肺移植時の血流遮断に伴って生じる活性酸素などによって血管内皮細胞が刺激され、血管透過性の亢進と、その後の多段階炎症反応によって起こることが知られている。しかし、その詳細な分子機序は依然として不明であり、その予防法も見つかっていない。これまで我々は、肺虚血再灌流障害予防法確立のための標的分子としてCullin-3型E3ユビキチンリガーゼに着目して研究を進めてきた。Cullin-3は、標的基質の分解および機能変換のためのBTBドメインを持つ基質受容体（BTBP, ヒトでは183種報告）と相互作用することでE3リガーゼ複合体を形成し、酸化ストレス応答などに深く関わっている。本研究では、ヒト肺虚血再灌流と同様の病態を示すモデルマウスを用いて、次世代シーケンサーと免疫組織染色を組み合わせることで、肺虚血再灌流障害を制御するCullin-3型E3ユビキチンリガーゼの標的基質とその基質受容体の探索研究を実施した。その結果、Cullin-3と相互作用を示し、なおかつ虚血再灌流時に肺組織で著しく発現上昇する複数のBTBPを見いだすことに成功した。これらのBTBPは虚血再灌流時に肺組織中でCullin-3依存的に標的基質を分解し、炎症反応を惹起させる可能性が考えられる。従って、その結合阻害剤は虚血再灌流障害予防剤として有望となる可能性が高いため、今後、AlphsScreen法などを用いた分子間相互作用を阻害する化合物の探索が不可欠である。

了解肺部缺血 - 再灌注损伤及其预防方法的分子机制对于肺移植至关重要。众所周知，由于活性氧或类似类似的血管内皮细胞刺激血管内皮细胞而引起的缺血 - 再灌注损伤，这与肺移植过程中血液的阻断相结合，从而导致血管通透性增加和随后的多阶段炎症反应。但是，详细的分子机制仍然未知，并且没有发现防止它们的方法。到目前为止，我们一直在进行研究，重点是Cullin-3型E3泛素连接酶，作为建立肺部缺血再灌注损伤的预防方法的靶标分子。 Cullin-3 interacts with substrate receptors with BTB domains for target substrate degradation and functional conversion (BTBP, reported in humans, 183 species), and is deeply involved in oxidative stress responses, etc. In this study, we conducted a search study of the target substrate and its substrate receptor for Cullin-3 type E3 ubiquitin ligase, which controls pulmonary使用与人类肺部缺血再灌注相似的模型小鼠，通过结合下一代序列仪和免疫组织化学染色，使用与人类肺部缺血再灌注相似的模型小鼠。结果，我们成功地发现了与Cullin-3相互作用的多个BTBP，并且在缺血再灌注期间肺组织中显着增加。这些BTBP可能会在缺血 - 重新灌注期间以肺组织中的Cullin-3依赖性方式降解靶标底物，从而导致炎症反应。因此，由于结合抑制剂可能有望成为预防缺血 - 再灌注损伤，因此搜索使用ALPHSSCREEN方法等抑制分子间相互作用的化合物至关重要。

项目成果

マウスモデルを用いた肺虚血再灌流障害の分子機序の解明

利用小鼠模型阐明肺缺血再灌注损伤的分子机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 薦田悠平;西田俊太;坂上倫久;岡﨑幹生;重松久之;杉本龍士郎;佐野由文;泉谷裕則
• 通讯作者: 泉谷裕則

愛媛大学 医学部 心臓血管・呼吸器外科学HP

爱媛大学医学院心血管呼吸外科 HP

愛媛大学医学部 心臓血管・呼吸器外科H P

爱媛大学医学院心血管呼吸外科 HP