原発性胆汁性胆管炎マウスにおけるB細胞除去後治療効果持続および治療間隔延長の検討

原发性胆汁性胆管炎小鼠B细胞消融后持续治疗效果及延长治疗间隔的考察

• 批准号: 19K08386
• 负责人: 守時 由起
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08386/
• 关键词: B細胞除去; 原発性胆汁性胆管炎; B細胞除去療法

原発性胆汁性胆管炎は厚生労働省の「難治性肝疾患」に指定された自己免疫性慢性肝臓疾患であり、現在の標準治療であるウルソデオキシコール酸 (UDCA)内服では疾患進行を遅延させるものの、30%程度はUDCA治療に不応性であり肝硬変への進展抑制が困難である。米国FDAにて近年承認された胆汁酸アナログ(FXR agonist)であるオベチコール酸(OCA)は、有害事象として重度掻痒の報告も多く、また死亡例も出ていることから、国内での開発は中止となっており、実臨床での肝硬変進展抑制への期待は大きいとは言えない。一方、国内では抗フラクタルカイン抗体による臨床試験が開始されたが効果は未知である。重篤な肝硬変症例における有効な治療は肝移植のみであり、肝移植後5年生存率は80%と良好なものの、免疫抑制剤長期服用が必要となり、移植後5年間に30%程度のケースで再発が見られる。それ故、肝硬変進展抑制に向けた新規療法開発を最終目標として原発性胆汁性胆管炎の病因、病態に関する活発な研究が世界的に進められている。研究代表者らは、原発性胆汁性胆管炎ヒト患者におけるRituximabを用いたB細胞除去療法の有効性、モデルマウスにおける抗CD20抗体投与による肝臓炎症改善、 肝臓B細胞数の低減による非B細胞数およびCD8+T細胞数に低減、抗治療薬抗体(ADA)出現による治療効果減弱について明らかにしてきた。 本研究ではB細胞除去療法中止後の肝臓炎症低減持続の有無および治療間隔延長の可否について明らかにすることを目的としている。

原发性胆汁性胆管炎是一种自身免疫性慢性肝病，被厚生劳动省指定为“难治性肝病”，目前的标准治疗方法是口服熊去氧胆酸（UDCA），可减缓病情进展约30%。的患者对 UDCA 治疗没有反应，因此很难阻止进展为肝硬化。奥贝胆酸（OCA）是美国 FDA 最近批准的胆汁酸类似物（FXR 激动剂），由于大量报告出现严重瘙痒不良事件和死亡病例，因此在日本已停产。在实际临床实践中抑制肝硬化进展寄予厚望。与此同时，日本已经开始使用抗 fractalkine 抗体的临床试验，但其有效性尚不清楚。肝移植是重症肝硬化唯一有效的治疗方法，虽然肝移植后5年生存率高达80%，但需要长期使用免疫抑制剂，约30%的病例在移植后5年内使用可见复发。因此，世界范围内正在积极开展原发性胆汁性胆管炎的病因学和病理生理学研究，最终目标是开发新疗法来抑制肝硬化的进展。主要研究人员研究了使用利妥昔单抗（Rituximab）对人类原发性胆汁性胆管炎患者进行 B 细胞消除疗法的有效性，通过施用抗 CD20 抗体改善小鼠模型中的肝脏炎症，以及通过减少肝细胞数量来减少非 B 细胞计数。 B细胞。我们还阐明，由于抗治疗药物抗体（ADA）的出现，CD8+ T细胞数量减少，治疗效果降低。 本研究的目的是阐明停止 B 细胞消融治疗后肝脏炎症的减少是否持续存在，以及是否可以延长治疗间隔。