内在性レトロウイルスを摂動とする遺伝子発現および腫瘍病態の変容メカニズムの解明

阐明内源性逆转录病毒干扰基因表达和肿瘤病理变化的机制

• 批准号: 19J01713
• 负责人: 伊東 潤平
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J01713/
• 关键词: がん; 遺伝子発現制御ネットワーク; トランスポゾン; ジャンクDNA; 内在性レトロウイルス; Pan-cancer analysis

ヒト内在性レトロウイルス (HERV) はゲノムに存在するジャンクDNAの一種である。HERVの一部はエンハンサーとして働き、近傍に存在する遺伝子の発現に様々な影響を与える。HERVのエンハンサー活性は、一部のがん細胞において特に活性化していることが知られている。腫瘍において多数のHERVが一度に活性化すると、HERV近傍に存在する多数の遺伝子の発現が変化し、腫瘍の形質が大きく変化する可能性があるが、この可能性は検証されていなかった。本研究では、TCGAの提供する12種類のがんの腫瘍マルチオミクスデータ (5,470人分) を解析することで、腫瘍におけるHERVの活性化が遺伝子発現および形質に与える影響を解析した。その結果、一部の患者の腫瘍において多数のHERVが協調的に活性化していること、さらに、活性化したHERVはエンハンサーとして働くことでKRAB zinc-finger protein (KZFP) ファミリー遺伝子の発現を誘導することが明らかとなった。KZFPは強力な抑制性転写因子であるため、腫瘍におけるKZFPの発現上昇は様々な遺伝子の発現を変化させ、腫瘍の形質を変化させる可能性がある。そこで、がん細胞におけるKZFPの機能を、培養細胞を用いた実験により検証したところ、KZFPの発現上昇はがんの進行に関わる様々な遺伝子の発現を低下させ、がん細胞の増殖および浸潤を抑制することが明らかとなった。さらに、腫瘍におけるHERVおよびKZFPの活性化状態とがん患者の病態の関連を解析したところ、HERVおよびKZFPの活性が高い患者ほど良好な病態を示すことが分かった。本研究の結果から、腫瘍におけるHERVの活性化は、KZFPの発現を誘導することで、腫瘍の進行に対し抑制的に働くことが示唆された。本研究成果は、米国科学雑誌「Science Advances」から出版された。

人类内源性逆转录病毒 (HERV) 是基因组中存在的一种垃圾 DNA。一些 HERV 作为增强子，对附近基因的表达产生各种影响。众所周知，HERV 增强子活性在某些癌​​细胞中特别被激活。当肿瘤中大量HERV被同时激活时，HERV附近的许多基因的表达可能会发生变化，导致肿瘤特征发生显着变化，但这种可能性尚未得到验证。在本研究中，我们通过分析 TCGA 提供的 12 种癌症类型的肿瘤多组学数据（5,470 名患者），分析了肿瘤中 HERV 激活对基因表达和性状的影响。结果，我们发现一些患者的肿瘤中多个HERV协同激活，并且激活的HERV通过充当增强子诱导KRAB锌指蛋白（KZFP）家族基因的表达。由于KZFP是一种强抑制性转录因子，肿瘤中KZFP表达增加可能会改变多种基因的表达并改变肿瘤性状。因此，我们通过使用培养细胞的实验验证了KZFP在癌细胞中的功能，发现增加KZFP的表达可以降低与癌症进展有关的各种基因的表达，并抑制癌细胞的增殖和侵袭。被压制。此外，当我们分析肿瘤中HERV和KZFP的激活状态与癌症患者病理状况之间的关系时，我们发现HERV和KZFP活性较高的患者表现出更好的病理状况。这项研究的结果表明，肿瘤中的 HERV 激活通过诱导 KZFP 表达来抑制肿瘤进展。这项研究结果发表在美国科学杂志《科学进展》上。

项目成果

スイス連邦工科大学ローザンヌ校(スイス)

瑞士洛桑联邦理工学院（瑞士）

University of Pennsylvania(米国)

宾夕法尼亚大学（美国）

Retroviruses drive the rapid evolution of mammalian APOBEC3 genes

逆转录病毒驱动哺乳动物 APOBEC3 基因的快速进化

• DOI: 10.1073/pnas.1914183116
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 11.1
• 作者: Jumpei Ito; Robert J. Gifford; Kei Sato
• 通讯作者: Kei Sato

HIV-1 DNA-capture-seq is a useful tool for the comprehensive characterization of HIV-1 provirus

HIV-1 DNA-capture-seq 是全面表征 HIV-1 原病毒的有用工具

• DOI: 10.1038/s41598-019-48681-5
• 发表时间: 2019
• 影响因子: 4.6
• 作者: Iwase Saori C.;Miyazato Paola;Katsuya Hiroo;Islam Saiful;Yang Benjy Tan Jek;Ito Jumpei;Matsuo Misaki;Takeuchi Hiroaki;Ishida Takaomi;Matsuda Kouki;Maeda Kenji;Satou Yorifumi
• 通讯作者: Satou Yorifumi

公的シーケンスデータ解析のウイルス研究への応用可能性

将公共序列数据分析应用于病毒研究的可能性

• 发表时间: 2020
• 作者: 伊東潤平