Interrelationship analysis of the characteristics of quiescent tumor cells with tumor heterogeneity and cancer stem cell nature, referring to application to cancer therapy

静态肿瘤细胞特征与肿瘤异质性和癌症干细胞性质的相互关系分析，参考在癌症治疗中的应用

• 批准号: 19K08171
• 负责人: 増永 慎一郎
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka Prefecture University (2021)Kyoto University (2019-2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08171/
• 关键词: 休止期腫瘍細胞; 腫瘍不均一性; 癌幹細胞性; ホウ素中性子捕捉療法; 化合物生物学的効果比; p53 status; 腫瘍不均一性,; 放射線障害からの回復現象; 低酸素誘導因子; 低温度温熱処置; 低酸素細胞毒; 放射線損傷からの回復現象; 腫瘍内微小環境; 中性子捕捉療法

低酸素マーカーであるpimonidazoleとこれに対するモノクローナル抗体を用いる低酸素領域を検出する手法を、癌治療のための処置に対する休止期(Q)腫瘍細胞の反応・挙動を選択的に検出することが可能な我々が以前開発した手法と組み合わせた独自の手法を用いて、酸素化Q腫瘍細胞における癌治療後のDNA損傷からの回復能が、腫瘍細胞のp53 statusに関わらず大きい事が判明した。この酸素化Q腫瘍細胞の特性は、DNA損傷からの回復能が大きく、休止期状態にあり治療抵抗性であるとされる癌幹細胞の特性との類似性・関連性を強く示唆しており、病変部の腫瘍内または隣接する正常組織内にある血管の一時的な攣縮が原因で生じる急性低酸素領域を解除するtirapazamine (TPZ)の連続的投与や、DNA２重鎖切断の修復経路のうちの非相同末端結合を阻害するwortmanninの分割投与によって、酸素化Q腫瘍細胞の放射線照射後の回復現象が効率よく抑えられる事も判明した。即ち、非常に興味深いことには、腫瘍内の不均一性を緩和させる作用や処置には、同時に癌幹細胞性の発現をも抑える潜在力があり得るという事も示唆された。今年度は、p53以外の遺伝子背景が同一でp53正常型または変異型腫瘍細胞を用いた固形腫瘍を作成させた実験用マウスを用いて、異なった種類の10B送達化合物を異なった濃度で投与後、ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)を施行し、固形腫瘍の治療効果を全腫瘍およびQ腫瘍細胞集団において別々に評価し得た。腫瘍細胞の取り込み能に依存する10B送達化合物の使用時、p53正常型腫瘍細胞からなる腫瘍へのBNCT時、Q腫瘍細胞集団のみへの効果解析時など、BNCT効果の不均一性が高まる際に、化合物生物学的効果比(CBE値)が大きくなり、逆に、このCBE値自体が腫瘍の不均一性を示す指標の一つにもなり得る事も明らかとなった。

我们使用缺氧标记物哌莫硝唑和针对它的单克隆抗体来检测缺氧区域的方法，可以选择性地检测静止（Q）肿瘤细胞对癌症治疗的反应和行为。研究人员发现，无论肿瘤细胞的 p53 状态如何，氧化 Q 肿瘤细胞在癌症治疗后都有很强的从 DNA 损伤中恢复的能力。氧化 Q 肿瘤细胞的特征强烈表明与癌症干细胞的特征有相似性和相关性，癌症干细胞具有从 DNA 损伤中恢复的强大能力，并且据说处于静息状态并且对治疗具有抵抗力。肿瘤或病灶邻近正常组织内血管暂时痉挛而引起缺氧还揭示了连续施用(TPZ)和分次施用渥曼青霉素可有效抑制放射线照射后的氧合Q肿瘤细胞的恢复现象，其抑制DNA双链断裂修复途径中的非同源末端连接。换句话说，非常有趣的是，有人提出减轻肿瘤内异质性的行动和治疗可能有可能同时抑制癌症干性的表达。今年，我们使用p53以外具有相同遗传背景的实验小鼠，利用p53正常或突变的肿瘤细胞产生实体瘤，并在给予不同浓度的不同类型的10B递送化合物后，进行硼中子捕获疗法（BNCT）。 ，并且可以在整个肿瘤细胞群和Q肿瘤细胞群中分别评估实体瘤的治疗效果。当BNCT效应的异质性增加时，例如当使用依赖于肿瘤细胞摄取能力的10B递送化合物时，当对由p53正常肿瘤细胞组成的肿瘤进行BNCT时，以及当仅分析对Q肿瘤细胞群的效应时，该化合物。生物功效比（CBE值）增加，相反，很明显该CBE值本身也可以作为肿瘤异质性的指标。

项目成果

Single-dose toxicity study by intra-arterial injection of 10BSH entrapped water-in-oil-in-water emulsion for boron neutron capture therapy to hepatocellular carcinoma

动脉内注射10BSH包埋水包油包水乳剂用于硼中子捕获治疗肝细胞癌的单剂量毒性研究

• DOI: 10.1016/j.apradiso.2020.109202
• 发表时间: 2020
• 期刊: Applied Radiation and Isotopes
• 影响因子: 1.6
• 作者: H. Yanagie;M. Yanagawa;T. Higuchi;N. Dewi;Y. Nonaka;A. Shinohara;T. Matsukawa;K. Yokoyama;M. Suzuki;S. Masunaga;Y. Sakurai;H. Tanaka;K. Ono;H. Yamauchi;M. Ono;J. Nakajima;S. Higashi;H. Takahashi
• 通讯作者: H. Takahashi

Current status of clinically available reactor- and cyclotron-based BNCT in Japan.

日本临床上基于反应堆和回旋加速器的 BNCT 的现状。

• 发表时间: 2019
• 作者: Tanaka H;Sakurai Y;Suzuki M;Masunaga S;Maruhashi A;Ono K.
• 通讯作者: Ono K.

BNCTの生物学的特性の基盤的理解に向けて

对 BNCT 的生物学特性有一个基本的了解

• 发表时间: 2021
• 作者: 益谷美都子;今道祥二;Lichao Chen;佐々木由香;小野寺貴恵;中村哲志;増永慎一郎;鈴木実;井垣浩;伊丹純
• 通讯作者: 伊丹純

学術紹介：がんの免疫チェックポイント阻害効果を改善するための光温熱療法

学术介绍：光热疗法提高癌症免疫检查点抑制效果

• 发表时间: 2021
• 期刊: 日本ハイパーサーミア学会誌(Thermal Medicine)
• 作者: Hayato Kaida;Kazuhiro Kitajima;Testsuro Sekine;Kimiteru Ito;Hiromitsu Daisaki;Takayuki Kimura;Akifumi Enomoto;Naoki Otsuki;Kazunari Ishii;増永慎一郎
• 通讯作者: 増永慎一郎

至適加温が可能であった治療体位を再現するための加温体位位置決め装具の試作とその試用経験

再现可实现最佳加热的治疗位置的加温位置定位装置的试制和试用经验。

• 发表时间: 2022
• 作者: 増永慎一郎;太田耕司;播磨洋子
• 通讯作者: 播磨洋子