Mosaicism of the JAK2 V617F mutation in MPN

MPN 中 JAK2 V617F 突变的镶嵌现象

• 批准号: 19K07447
• 负责人: 森 直樹
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: International University of Health and Welfare (2020-2022)Tokyo Women's Medical University (2019)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07447/
• 关键词: 骨髄増殖性腫瘍; JAK2; 遺伝子変異; 家族性腫瘍; 遺伝子異常; V617F mutation; MPN

JAK2遺伝子は赤血球の分化増殖に働くエリスロポエチンのシグナル伝達に関係するチロシンキナーゼをコードしている。慢性骨髄増殖性腫瘍のうち、真性多血症の95%、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症では50-60%の症例でJAK2遺伝子のV617F変異が報告されている。骨髄増殖性腫瘍の多くは孤発性で50－60代に発症するが、家族歴も5-10%程度であり若年発症例も認められている。しかし家族性の骨髄増殖性腫瘍でもJAK2V617F変異の生殖細胞系列変異による伝搬は報告されていない。モザイクは一人の個体に異なったgenotypeの細胞が存在する状態であり、遺伝性神経鞘腫でNF1遺伝子に、遺伝性網膜芽細胞腫でRB1遺伝子に生殖細胞系列のモザイクがあり、父親または母親の生殖細胞系列モザイクにより子供に腫瘍が発生することが報告されている。生殖細胞系列モザイクは、受精後分裂し分化する過程のどこで変異がおこるかにより、体細胞モザイクを伴う場合があることが知られている。体細胞モザイクは遺伝性疾患以外に孤発性の疾患でも認められている。これまでに家族性発症の骨髄増殖性腫瘍で、JAK2 V617F変異が生殖細胞系列変異のモザイクにより受け継がれている場合もあるのか、また孤発性の骨髄増殖性腫瘍でも、JAK2 V617F変異が体細胞モザイクになっている症例があるのかは不明である。われわれはJAK2 V617F変異陽性の家族性および孤発性の骨髄増殖性腫瘍症例で、次世代シークエンサーを用いたターゲット・シークエンスにより遺伝子変異を定量的に解析し、JAK2 V617F変異の割合は血液・骨髄からのDNAで9.6-100%で、爪由来のDNAではcutoff値未満の症例が多かったが一部で4.9-8.1%であった。さらにJAK2遺伝子以外の複数の遺伝子でmissense variantを認める症例が多いことが判明した。

JAK2基因编码参与促红细胞生成素信号转导的酪氨酸激酶，在红细胞的分化和增殖中发挥作用。在慢性骨髓增生性肿瘤中，95% 的真性红细胞增多症病例、50-60% 的原发性血小板增多症病例和原发性骨髓纤维化病例均报告有 JAK2 基因 V617F 突变。大多数骨髓增生性肿瘤是散发性的，好发于50多岁或60多岁的人，但家族史约占5-10%，也观察到年轻时发病的病例。然而，在家族性骨髓增生性肿瘤中尚未报道 JAK2V617F 突变通过种系突变传播。嵌合体是一种不同基因型的细胞存在于一个个体中的病症，遗传性神经鞘瘤中的 NF1 基因中出现种系嵌合体，遗传性视网膜母细胞瘤中的 RB1 基因中出现种系嵌合体，据报道可导致儿童肿瘤。已知种系嵌合可能伴随体细胞嵌合，这取决于受精后分裂和分化过程中突变发生的位置。在散发性疾病和遗传性疾病中已观察到体细胞嵌合现象。迄今为止，在家族性发病的骨髓增殖性肿瘤中已有JAK2 V617F突变作为种系突变嵌合体遗传的病例，而在散发性骨髓增殖性肿瘤中JAK2 V617F突变是否可以在体细胞中遗传尚不清楚。是否有马赛克的情况。我们使用新一代测序仪进行靶向测序，对 JAK2 V617F 突变呈阳性的家族性和散发性骨髓增生性肿瘤病例中的基因突变进行定量分析，指甲 DNA 的截止值为 9.6-100%，指甲来源的 DNA 的截止值为 4.9-8.1%。 DNA，尽管有很多病例低于临界值。此外，还发现许多病例除了JAK2基因外，多个基因都存在错义变异。

项目成果

Methylation of tumor suppressor genes on 1p in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia

骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中抑癌基因 1p 甲基化

• 发表时间: 2019
• 作者: Anno Tadatsugu;Tanaka Nobuyuki;Takamatsu Kimiharu;Hakozaki Kyohei;Kufukihara Ryohei;Baba Yuto;Takeda Toshikazu;Matsumoto Kazuhiro;Morita Shinya;Kosaka Takeo;Mikami Shuji;Nishihara Hiroshi;Mizuno Ryuichi;Oya Mototsugu;Naoki MORI
• 通讯作者: Naoki MORI

Genetic alterations in patients with chronic leukocytosis and persistent thrombocytosis.

慢性白细胞增多症和持续性血小板增多症患者的遗传改变。

• DOI: 10.1007/s12041-021-01354-7
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of genetics
• 影响因子: 1.5
• 作者: Mori N;Ohwashi-Miyazaki M;Yoshinaga K;Ogasawara T;Marshall T;Shiseki M;Sakura H;Tanaka J.
• 通讯作者: Tanaka J.

JAK2-negative acute monocytic leukemia with TET2 mutation in essential thrombocythemia with JAK2 mutation with literature review

JAK2阴性急性单核细胞白血病TET2突变JAK2突变原发性血小板增多症文献综述

• DOI: 10.1016/j.lrr.2019.100194
• 发表时间: 2020
• 期刊: Leukemia Research Reports
• 作者: Ogasawara Toshie;Kawauchi Kiyotaka;Ono Takuya;Marshall Shoko;Shide Kotaro;Shimoda Kazuya;Mori Naoki;Sakura Hiroshi
• 通讯作者: Sakura Hiroshi

骨髄増殖性腫瘍におけるJAK2遺伝子V617F変異のモザイクの解析

骨髓增生性肿瘤JAK2基因V617F突变嵌合分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 仙谷和弘;小川郁子;梶原博毅;武島幸男;安井 弥;森直樹
• 通讯作者: 森直樹

Promoter methylation of tumor suppressor genes on the short arm of chromosome 1 in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia

骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病1号染色体短臂抑癌基因启动子甲基化

• 发表时间: 2019
• 作者: Tanaka Y;Momose S;Tabayashi T;Sawada K;Yamashita T;Higashi M;Sagawa M;Tokuhira M;Rosenwald A;Kizaki M;Tamaru JI.;Naoki MORI
• 通讯作者: Naoki MORI