表皮形成時においてGrhl3 因子と相互作用するタンパク質の機能解析

表皮形成过程中与 Grhl3 因子相互作用的蛋白质的功能分析

基本信息

批准号：
19K06685
负责人：
吉田千春
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osama Woman's and Children's Hospital
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Grainyhead-like3(Grhl3)遺伝子は、その発現様式や遺伝子欠損マウスの表現型から、表皮マスター因子として、発生の各表皮組織で働くことが明らかとなってきている。またGrhl3遺伝子ホモ欠損マウス胎児では、100%の発症率で顕在性二分脊椎を発症し胚性致死となる。そこで、我々はGrhl3因子の表皮細胞における機能、また顕在性二分脊椎を発症する発症機序を明らかにするため研究を進めてきた。これまでの解析結果から、Grhl3因子は表皮細胞の分化やその後の特異的な細胞動態（弾性率の富んだ）へと変化する際に、Grhl3タンパク質は核から細胞質へとその局在を変えることを明らかにした（Kimura-Yoshida et al., 2018. Nat. Comm.）。さらに、GRHL3因子を細胞質で安定化させるために必要な因子、脱ユビキチン化酵素USP39因子を同定し、GRHL3因子と直接結合し、さらに表皮細胞内のアクチンフィラメントを豊富にすることで弾性率の富んだ表皮細胞へと細胞動態を変化させることを明らかにした(Kimura-Yoshida et al., 2022. Comm. Biol.)。一方、未分化性外胚葉から表皮細胞へと分化する際に、Grhl3因子は核内でcanonical Wnt経路と協調的に働く分子機序については全く解明されていない。そこで、Grhl3因子と結合し、未分化性外胚葉の核内で表皮細胞へ分化を進める制御因子の同定を試みる。現在、Grhl3因子とタンパク間相互作用を示し、かつ核内局在を示す因子を数個同定している。今後、これらの因子に対して、Grhl3因子との直接的な相互作用の有無を検証し、さらに表皮分化における機能解析、遺伝子欠損マウスを用いた遺伝的相互作用について明らかにする予定である。

基于其基因缺陷小鼠的表达样式和表型，很明显，粒状头样3（GRHL3）基因在开发中每个表皮组织中充当表皮掌握因子。此外，在GRHL3基因均缺陷小鼠的胎儿中，外源性脊柱裂的发病率发生，导致胚胎致死性。因此，我们一直在进行研究，以阐明GRHL3因子在表皮细胞中的功能以及发展晦涩的脊柱裂的机制。先前的分析结果表明，当表皮细胞分化并随后改变特定的细胞动力学（富集的弹性模量）时，GRHL3蛋白将其定位从细胞核变为细胞质（Kimura-Yoshida等，2018。Nat。Nat。Comm。）。此外，我们确定了去偶素酶因子USP39，这是稳定细胞质中GRHL3因子所必需的因素，发现它直接与GRHL3因子结合，并且它将细胞动力学变为富含弹性纤维细胞的弹性模质细胞中的表皮细胞中的表皮细胞（Kimura-yosh yosh yoshsay and iol yossys and）。另一方面，GRHL3因子与细胞核中的规范Wnt途径作用的分子机制完全没有阐明为表皮细胞中的规范Wnt途径。因此，我们试图鉴定与GRHL3因子结合的调节剂，并提高未分化外胚层核内表皮细胞的分化。目前，已经确定了几个因素，它们显示了与GRHL3因子的蛋白质 - 蛋白质相互作用，并且表现出核定位。将来，我们将研究这些因素是否与GRHL3因子有直接相互作用，并使用基因缺陷小鼠进一步阐明表皮分化和遗传相互作用的功能分析。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Principles in the symmetry breaking in animal and plant development Embryo shape change from sphere to egg-cylinder mediated by intrauterine pressures is crucial for mouse primary axis formation.

动物和植物发育中对称性破坏的原理由子宫内压力介导的胚胎形状从球形到卵圆柱体的变化对于小鼠主轴的形成至关重要。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoko Ueda;Chiharu Kimura-Yoshida;Kyoko Mochida;Mami Tsume;Yoshitaka Kameo;Taiji Adachi;Lefebvre Olivier;Ryuji Hiramatsu;Isao Matsuo
通讯作者：
Isao Matsuo

Intrauterine mechanical environment produced by smooth muscle contractions for early mouse morphogenesis

平滑肌收缩产生的宫内机械环境对小鼠早期形态发生的影响